功能性神经障碍（转换障碍）(FND)是一种神经精神疾病，个体表现出与其他神经疾病相矛盾的的感觉运动症状。早期生活虐待（ELM）是FND的一个危险因素，但很少有研究调查这一人群的脑网络与创伤的关系。在这项神经成像-基因表达研究中，我们基于两种图论方法和30例运动性FND患者，研究ELM亚型对其静息状态功能连接的影响。21名有抑郁、焦虑和ELM得分的患者被用作精神病对照。此后，我们将FND创伤内表型与Allen人脑图谱（AHBA）测量的转录基因表达的脑区差异相比较。在FND患者中，我们发现：早年身体虐待的严重程度和身体忽略与皮质边缘加权度的功能连接度相关。身体虐待影响的脑连接特征在边缘系统（杏仁核-海马）、边缘旁（扣带回-岛叶和腹内侧前额）和认知控制系统（腹外侧前额），以及感觉运动和视觉皮层。这些结果调整了抑郁/焦虑、PTSD和运动表型的效应。在FND中，身体虐待还与杏仁核和脑岛到运动皮质的耦合有关。在探索性分析中，身体虐待相关连接图与AHBA空间表达的3个基因块重叠：i）边缘/边缘旁区域的神经元形态发生和突触传递基因；ii）左侧偏侧化结构中的运动行为和神经发生（neuronal generation）基因；以及iii）右侧偏侧化结构中的神经系统发育和细胞运动基因。这些与儿童期身体虐待负担的个体差异相关的特定回路结构特征有助于我们更好地理解FND的病理生理学。本研究发表在Molecular Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
介绍
功能性神经障碍（转换障碍）（FND）是精神病学和神经病学交叉的一种常见的致残性疾病，个体表现出与其他神经疾病相矛盾的感觉运动症状。Briquet, Charcot, Freud, Janet和其他著名的临床医生研究FND，即当时所知的癔症，这个疾病直到最近才不被忽视。不良生活事件在FND的早期病因学理论中起着核心作用，并且很多证据表明该人群的早年虐待（ELM）的发生率高。在早期概念化过程中，FND还与弹震症（shellshock）和战争神经症密切相关。虽然FND的DSM-5标准中不再需要先前的应激源，但现代概念模型仍然认为ELM是应激易感框架中的一个重要易感脆弱因素。神经影像学方法现在通过研究ELM与脑网络结构的关系去阐明FND中的生物学重要性。
然而，在非临床人群中，与FND病理生理学相关的脑区在ELM下也表现出神经可塑性变化。使用功能磁共振成像（fMRI）的FND文献的神经生物学主题包括：1）杏仁核对情感价值刺激的高反应性；2）杏仁核和扣带回-岛叶的连接增加；3）运动任务执行期间的运动区/前运动区激活改变；和4）右侧颞顶联合区的激活降低和异常连接。在有早期生活虐待的非临床人群中，大样本研究和荟萃分析表明杏仁核对情绪估值刺激的偏倚反应，以及杏仁核到运动控制、边缘旁、边缘区的连接改变。创伤人群的静息状态fMRI研究表明，受虐待个体的前额叶皮质、脑岛、扣带回、楔前叶、颞极和纹状体对网络结构的贡献发生改变。此外，ELM亚型可能具有特定的生物学后果。在FND中，一项研究表明，经历儿童期情感虐待的患者表现出右侧颞顶联合区-左侧脑岛功能连接增强。早期身体虐待的程度与功能性神经症状的严重程度相关，为FND中ELM亚型的相关性提供证据。
图论神经成像方法能够表征大脑网络。(Weighted-degree)加权度fMRI方法提供了一种中心性的测量，量化了离散节点在大脑网络结构中的总体影响。（补充知识：度：一个节点有多少条边，或者一个节点的连接数目，反应节点重要性。度加权图即每个voxel对应的值是该voxel的度，即该体素的连接数目。） 连接水平分析表征了大脑区域之间的连接强度关系。令人兴奋的是，最近构建的全脑基因表达图谱，如艾伦人脑图谱，可以检查大脑中不同的神经成像内表型和空间基因表达模式之间的关系。我们的实验室和其他实验室已将功能磁共振成像和基因表达数据结合起来，例如，cAMP反应元件结合蛋白在盲人中指导神经可塑性的作用和网络个体差异的分子机制。与FND和创伤相关疾病相关，人类和动物研究表明，几个候选基因可能调节ELM对后期精神病的影响，包括脑源性神经营养因子（BDNF）、FK506结合蛋白51（FKBP5）和促肾上腺皮质激素释放激素受体I型（CRHR1）等。值得注意的是，这些基因与神经可塑性和应激反应系统有关。迄今为止，关于ELM内表型与人脑基因表达谱区域差异之间的关系，人们知之甚少。
在本研究中，我们使用两种图论网络方法（加权度和连接水平静息态功能连接分析）研究了30例FND患者中ELM亚型相关的神经影像内表型。21名具有可比性抑郁、焦虑和儿童创伤评分个体被用作精神病对照。在探索性分析中，我们还描述了FND患者中ELM相关网络与基因表达的脑区差异之间的关系，这些差异是通过Allen人脑图谱测量的，以确定可能对FND发生发展很重要的候选分子。鉴于突显网络在FND病理生理学中的作用，以及将创伤亚型与症状严重程度联系起来的文献，我们假设FND患者的身体虐待与杏仁核，扣带回到岛叶功能重组以及运动边缘/边缘旁连接增强相关。我们还假设，参与调节ELM对后期的精神病的基因空间表达脑区与FND患者童年逆境相关的大脑区域重叠。
方法
参与者和问卷调查
所有参与者均签署了知情同意书，Partners Human Research Committee批准了本研究。30例运动型FND患者(女性24例，男性6例;平均年龄为40.1±12.9;平均病程=3.0±3.8年)，研究对象来自马萨诸塞州总医院的FND门诊，其FND符合DSM-5标准。考虑到运动FND谱系的重叠，我们采用了跨诊断方法，包括临床确定的功能性运动障碍(n=16)，功能性虚弱(n=12)，以及经证实(n=12)或临床确定（n=1）的心因性非癫痫性发作(PNES)。30例被试中10例为混合性运动FND。排除标准包括MRI异常的主要神经系统合并症、癫痫、活性物质依赖、躁狂或精神病病史和/或主动自杀倾向。采用DSM-IV-TR的定式临床访谈(SCID-I)评估，30名参与者中有27名存在共病精神疾病的诊断。14例患者接受选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和(或)5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)治疗。作为精神科对照组，21例有临床抑郁症病史的患者(17例女性，4例男性;平均年龄为39.7±14.3;终身抑郁诊断:重性抑郁=15例;抑郁未另说明=4;例为轻度抑郁发作=1，双相障碍II伴抑郁为主发作=1)通过当地广告招募。所有精神科对照报告没有主要神经系统合并症(包括FND)的病史。所有参与者的其他临床信息见补充表1和补充表2。所有研究对象均完成了儿童期创伤问卷(Childhood Trauma Questionnaire, CTQ)。CTQ是儿童期/青少年虐待自评量表，可细分为5种创伤亚型：躯体、性、情感虐待、躯体和情感忽视;子量表评分范围为5分(无创伤)~ 25分。参与者还完成了贝克抑郁量表-ⅱ、Spielberger状态-特质焦虑量表(STAI)和DSM-5创伤后应激障碍检查表(PCL-5)。
MRI数据获得和预处理
采用西门子3T Trio Tim扫描仪，采用高分辨率3D t1加权磁化制备快速梯度回波(MPRAGE)序列，参数如下:1mm各向同性体素;160矢状切片;获取矩阵大小= 256×256;重复时间(TR)=2300 ms;回波时间(TE)=2.98 ms;视场(FOV)=256毫米。采用2种梯度回波平面成像序列测量血氧水平依赖(BOLD) T2*信号的变化，参数如下:TR=5000 ms;TE = 30 ms;翻转角度90;256毫米视场;各向同性体素约2毫米;序列长度=6分钟40秒(76个时间点/扫描)。参与者被要求保持清醒，尽可能保持不动，眼睛睁开。
使用FMRIB Software Library v5.0.7 (FSL)和MATLAB 2017a对MRI数据进行预处理。解剖T1预处理流程包括：右后下(RPI)定向;前后连合对齐;头骨剥离;灰质、白质和脑脊液分割;计算单个T1颅骨剥离图像与2mm分辨率MNI152模板图像之间的非线性变换。功能MRI预处理流程包括：时间层校正;重新定位RPI;刚体转换(6个参数线性转换);计算单个颅骨剥离T1与功能图像均值之间的转换;归一化;使用线性回归从数据中去除混杂因素——包括12个运动相关协变量(刚性运动参数及其导数)、线性项和二次项，以及来自侧脑室和白质的各5个成分。值得注意的是，由于可能引入的伪相关，没有应用全局信号回归。将静息态数据转换到MNI空间，将功能转换到结构转换和结构转换到MNI的转换连接起来，使用6 mm FWHM的各向同性高斯核进行空间平滑，并进行带通滤波(0.01 ~ 0.08 Hz)以减少低频漂移和高频噪声。利用图像预处理获得的重新排列参数量化头部运动，包括3个平移和3个旋转估计。
加权度的功能连接分析
为了评估每个体素在每个个体的整体功能脑结构中的重要性，我们计算了体素水平的加权度值。首先，利用所有对皮层-皮层下灰质体素的时间序列，利用Pearson相关系数计算每个被试的功能连接矩阵。我们对得到的相关矩阵进行了Fisher变换，由于负值的解释存在争议，因此将其删除。为了减少噪声，我们只考虑在p=0.0001(FDR多重比较校正)的显著的连接。在获得每个受试者的高分辨率5,142×5,142连接矩阵后，我们计算每个体素的所有连接数，以生成一个加权度图，显示每个体素与大脑其余部分的功能连接程度。
在FND患者中，组内一般线性模型将加权度图与5个CTQ子量表做相关，并根据年龄、性别和SSRI/SNRI使用情况进行调整（是/否）。为了确保结果不会受到单个受试者值的过度影响，使用了leave-one-out方法（补充知识：每次踢一个出去，剩下的做分析，比如30个被试，踢掉被试1，剩下29人做分析，第二次踢掉被试2，剩下29人同样分析），其中使用距中值的3个四分位间距来识别体素异常值。如果存在异常值，我们删除异常值，更新t-统计量。使用Monte Carlo simulation进行多次比较校正，迭代10000次，以估计双尾p值<0.05的假阳性聚类概率（3dClustSim，afni.nimh.nih.gov）。事后分析评估组内结果是否具有统计学显著性，并调整基线：1）情绪和焦虑症状（BDI-II和STAI总分）；2） PCL-5总分；和3）运动FND亚型（PNES、功能性运动障碍和功能性虚弱）。此外，为了确定FND患者的CTQ亚型和加权度连接图之间具有统计学意义的相关性，我们在精神对照组中进行相同的相关分析，以确定这些结果的潜在特异性。
连接水平功能连接强度分析
对于影响FND队列总体功能脑结构的儿童创伤（CTQ）亚型（通过加权度测量），我们随后评估了这些创伤亚型是否与大脑区域的连接水平连接强度值相关。为了评估连接水平的功能连接强度，我们使用了先前计算的FDR校正相关矩阵。
FND患者的组内一般线性模型将链接水平功能连接强度与CTQ身体虐待或身体忽视评分相关，并控制了年龄、性别和SSRI/SNRI使用情况。同样，采用了leave-one-out，以确保结果不会受到单一被试值的过度影响。使用Monte Carlo simulation method 进行多次比较校正。生成了10000个具有相同平滑特性的随机网络，以计算双尾p值<0.0005的假阳性团块大小。加权度图的团块是用连续体素定义的，此处团块定义为连接连续体素组的连接。之后，为了可视化，我们降低了连接的维度。使用NeuroMArVL将5142×5142矩阵中具有统计意义的连接投影到连接图上。我们特别测试了ELM亚型与运动控制和突显网络（脑岛、前扣带回（ACC）、杏仁核）之间的连接强度呈正相关的假设。事后分析评估是否有统计学意义的发现，并控制了基线的：1）BDI-II和STAI总分；2） PCL-5总分；和3）运动FND亚型。此外，在精神对照组中进行相同的连接水平分析，以评估FND患者具有统计学意义的CTQ亚型发现的特异性。
基因表达的空间分布与创伤亚型加权度图的关系
为了研究FND中ELM相关的功能脑区分布与基因表达特征空间相似性，我们使用了具有统计学意义的身体虐待相关加权度统计量图和Allen人脑图谱中微阵列基因表达数据。
艾伦人脑地图集是唯一一个公开可用的数据库，提供六名受试者全脑、高分辨率全基因组表达值，有3702个sample，一个sample有20000多个基因。该数据库包括MRI图像和提取样本的坐标。（补充知识：网址在https://portal.brain-map.org/）
根据建议（Arnatkevic Iute A,Neuroimage 2019），每个基因空间分布的脑图创建按照一下步骤：i）对于每个基因，取多个探针的表达值的平均值；ii）每个sample都与一个解剖标签相关联，使用Desikan地图集定义的68个皮层区域、FreeSurfer分割的16个皮层下脑区和7T概率图定义的脑导水管周围灰质；iii）对于每个受试者，我们计算了同一脑区内所有sample的基因表达中位数；iv）之后，我们计算了六名捐献者之间每个脑区的基因表达中位数，并对数据进行了重新采样，以满足高斯分布。Pearson相关性评估了与身体虐待相关的加权度图的每个基因的空间相似性。为了计算这个相似性值，我们使用了身体虐待相关的85个脑区和加权度相关的统计t图与allen 人脑图谱的基因表达图做相关。空间相似性计算确定了那些与身体虐待对加权度功能连接图的影响密切相关的基因空间分布。
一种数据驱动方法，我们确定了空间相似性值高于空间相似性分布2个标准差的基因。我们随后执行了K-means聚类算法，将位于相似空间分布值尾侧上端（图3A的红色部分基因数据）的基因进行分组。Silhouette确定了最佳组数，基因本体过度表达测试评估了与位于尾上限的基因相关的生物过程。我们使用PANTHER13.1软件和Fisher精确测试以及Bonferroni校正来进行统计测试（p值<0.05）。
此外，作为一种假设驱动策略，我们从文献中确定了5个与ELM暴露后发生精神病理学风险相关的先验候选基因：BDNF（脑源性神经因子）、COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）、CRHR1（促肾上腺皮质激素释放激素受体I型）、FKBP5（FK506结合蛋白51）和NR3C1（核受体亚家族3 C组成员1（糖皮质激素受体基因））。我们评估了这些候选基因是否属于空间相似性值分布的尾侧上端（图3A的红色部分基因数据）。对于位于分布尾侧上端的候选基因，我们通过生成10000个与我们的加权度图相同平滑度的随机映射，并计算校正后的p值。
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结果
问卷分数
对于FND患者，CTQ亚型得分为：身体虐待（平均值=7.6±3.7；范围=5-19）；身体忽视（平均值=7.6±3.3；范围=5-15）；性虐待（平均值=7.5±5.9；范围=5-25）；情绪虐待（平均值=12.2±5.8；范围=5-24）；情绪忽视（平均值=11.5±5.4；范围=5-23）。FND和精神对照组的抑郁、焦虑和CTQ亚型得分具有可比性。
加权度结果
FND患者CTQ身体虐待分数的个体差异与双侧杏仁核、海马、海马旁、膝周ACC、岛叶、壳核、丘脑后部、前额腹内侧皮质、前额背内侧和外侧皮质、背侧和腹侧视觉关联区、外侧颞区、颞极、初级感觉运动皮质和辅助运动/前运动区相关（图1）。这些发现控制了BDI-II/STAI总分、PTSD症状严重程度（PCL-5）和运动亚型，但对PNES亚型而言，身体虐待得分与左侧前额叶和运动前加权度功能连接之间的相关性并不显著。精神对照组未显示与身体虐待分数相关的全脑校正后有统计显著性加权度网络结构特征。
A组显示了由儿童创伤问卷（CTQ）测量的先前经历过的早期身体虐待的程度与FND患者的加权度功能连接特征之间的相关性。为进行比较，FND队列和精神病对照组都提供了描述性散点图，但精神病对照队列中没有统计显著的、全脑纠正的身体虐待相关加权程度相关性。
B组显示了FND患者早期生活中身体忽视与加权度功能连接之间的相关性。同样，为了进行比较，为FND队列和精神病对照组提供了描述性散点图，但是，精神病对照中没有统计显著的、全脑校正的身体忽视相关加权度相关性。所有的发现都是经过多次比较的全脑校正，并控制了年龄、性别和抗抑郁药物的使用。所有散点图和偏相关（r值）都使用leave-one-out方法。L表示左；R、 右侧；ACC，前扣带回皮质；SMA，辅助运动区域。
FND患者CTQ身体忽视得分的个体差异与加权度功能连接之间的相关性显示出与CTQ身体虐待相似的结果，但在双侧腹内侧前额叶皮质、膝周ACC、额叶下回、左前运动皮质和枕内侧皮质没有统计显著的结果。除了身体忽视得分与右背内侧前额叶加权程度功能连通性之间的相关性没有控制创伤后应激障碍症状严重程度、PNES或功能性虚弱之外，其他的分析都控制了BDI-II/STAI总分、PCL-5分和运动性FND亚型的结果。精神病对照组未显示出与身体忽视得分相关的全脑校正后统计显著性的加权度网络结构特征。
在FND患者中，加权度功能连通性与性虐待、情绪虐待或情绪忽视得分之间没有统计学意义上的相关性。
连接强度的结果
在组内分析中，左杏仁核-双侧中央前回和左岛叶-双侧中央前回功能连接强度均与FND患者报告的身体虐待程度呈正相关（图2）。这些结果控制了BDI-II/STAI总分、PCL-5分和运动亚型。ACC-运动皮层连接强度与身体虐待分数无关。此外，在精神病对照组中，身体虐待分数和连接水平功能连接特征之间没有统计学意义上的关系。此外，上述连接强度与在FND患者的身体忽视没有发现相关。
面板A显示了双侧杏仁核和其他大脑区域之间的连接强度关系的连接图，这些区域与儿童创伤问卷（CTQ）测量的早期身体虐待程度呈正相关。与先验假设一致，CTQ身体虐待分数与左侧杏仁核-中央前回功能连接强度呈正相关。注意，在精神病对照组中，CTQ身体虐待分数与杏仁核中央前回连接强度值之间没有统计学意义上的关系。
面板B显示了与身体虐待程度相关的双侧脑岛和其他大脑区域之间的连接强度关系的连接图。CTQ身体虐待分数与左侧脑岛-中央前回功能连接强度呈正相关。在精神病对照组中，CTQ身体虐待分数与中央前回岛连接强度值之间没有统计学意义上的关系。所有的发现都是经过多次比较的全脑校正，并控制了年龄、性别和抗抑郁药物的使用。所有散点图和偏相关（r值）都使用leave-one-out数据。
探索大脑组织基因表达关系
在数据驱动的方法中，与身体虐待加权度图相关的空间相似值分布尾侧上端（图3A的红色部分基因数据）的基因根据表达谱的空间分布分成3个不同的基因簇：簇1：双侧边缘区/边缘旁区；簇2：左半球偏侧化皮质-皮质下结构；簇3：右半球偏侧化的皮质-皮质下结构（见图3）。利用基于生物过程的基因本体注释分析（Gene Ontology annotation analysis based on Biological Processes），簇1包括在神经元形态发生和突触传递中显著过度表达的基因；簇2包括与运动行为和神经元生成相关的基因；簇3与神经系统发育和细胞运动基因有关。
接下来，评估FND患者身体虐待相关加权度图与5个先验假设基因的空间分布之间的空间相似性，皮质-皮质下的拓扑分布与区域BDNF基因表达谱呈正相关（见图4）。值得注意的是，如上所述，BDNF基因存在于簇1中。其他四个候选基因的分布与身体虐待加权度图无关。
图3 功能性神经障碍患者中与身体虐待相关的基因表达聚类与加权度功能连接图。
A图在直方图中确定了505个位于尾侧上端的基因，代表了与受身体虐待影响的大脑区域最相似的区域基因表达谱子集。
B图显示了使用silhouette计算的基因亚组的最佳数量；
C图显示了一个散点图，其中505个基因中的每个基因都根据其所属的组使用主成分分析进行了颜色编码。
D图，三个基因簇对应的表面和脑区。这3个簇包括簇1：双侧边缘区/边缘旁区；簇2：左半球偏侧化皮质-皮质下结构；簇3：右半球偏侧化的皮质-皮质下结构。
E图显示的是使用Bonferroni校正α<0.05聚类的基因本体生物过程。
图4. 功能性神经障碍（FND）患者身体虐待相关加权度功能连接图与区域脑源性神经营养因子（BDNF）表达之间的空间相似性。
A图的直方图显示FND患者的身体虐待成像内表型与Allen人脑图谱中20787个基因的区域表达相似。分布尾侧上端的红色条表示空间相似性值高于整个分布2个标准差的基因。BDNF表达的区域差异与显示出与先前经历的身体虐待程度相关的功能结构变化脑区重叠。
B图显示了标准化BDNF表达值与身体虐待对加权度功能连接影响的区域差异之间的相关性散点图。
C图中还显示了显示BDNF基因表达区域差异的皮层和皮层下图像。值得注意的是，BDNF在杏仁核、海马、脑岛、扣带回和腹内侧前额叶皮质中的表达较高，这些大脑区域同时也是与身体虐待相关的功能连接特征。
讨论
在本研究中，FND患者早期身体虐待的严重程度，以及身体忽视程度，与皮质边缘加权度功能连通性相关；报告的性虐待、情感虐待和情感忽视与个体差异的网络模式无关。在FND患者中，受身体虐待影响的功能连通性分布在边缘（杏仁核-海马）、旁边缘（扣带回-岛叶和腹内侧前额）和认知控制（腹外侧前额）区域，以及感觉运动和视觉皮质。这些发现调整了抑郁/焦虑、PTSD严重程度和运动表型。连接强度分析表明，身体虐待的严重程度与杏仁核和脑岛与运动皮质的耦合呈正相关。在具有可比CTQ分数的精神病对照组中，上述确定的脑网络创伤亚型关系未得到有力观察。在探索性分析中，Allen人脑图谱数据确定，FND患者中3个基因簇的空间表达与身体虐待相关加权程度图重叠：i）边缘/边缘旁区域的神经元形态发生和突触传递基因；ii）左侧偏侧化结构中的运动行为和神经发生（neuronal generation）基因；以及iii）右侧偏侧化结构中的神经系统发育和细胞运动基因。BDNF表达差异与身体虐待相关的神经可塑性变化的大脑区域呈正相关。
从机理上讲，这些发现表明，早期身体虐待的个体差异影响了FND患者的边缘旁和感觉运动拓扑结构。与先验假设一致，身体虐待的严重程度与运动皮层-边缘/旁边缘（杏仁核、脑岛）功能连接强度相关，表明身体虐待可能会使某些个体的中枢神经系统容易出现功能性运动症状。这些脑-创伤关系促进了我们对FND的理解。Voon、Hallett和同事们认为杏仁核运动连接的增加是边缘对行为影响加剧的标志，这与唤醒和情绪可以放大功能性症状的观察结果相类似。这些杏仁核的改变也与FND患者表现出的负注意偏差、过度兴奋和与ELM相关的应激反应（神经内分泌和自主神经特征）改变相一致。
鉴于杏仁核和初级运动皮质之间缺乏直接的解剖学联系，与身体虐待严重程度相关的岛叶加权度功能连接和岛叶-中央前回连接强度的增加确定了另一个重要的机制途径。我们之前在这个队列中发现，脑岛-初级运动皮层的功能连接与症状严重程度相关，其他人也报道了这一发现。在运动FND中，也发现了静息状态和基于任务的脑岛改变。鉴于脑岛处于交互感知、多感官整合、突显和自我/情感意识的交叉点，还与内感受准确性受损相关，这项研究进一步支持了岛叶是FND神经生物学中的一个重要节点。
在使用Allen人脑图谱进行的探索性分析中，FND患者表现出与身体虐待相关的功能连接变化的大脑区域与边缘旁脑区域（簇1）重叠，边缘旁脑区高度表达与神经元形态发生相关的基因。在这个集群中，BDNF转录水平是那些基因中表达最高的。BDNF对神经元发育、神经发生和记忆功能很重要，并且在逆境中具有神经保护作用。对FND患者的两项初步研究表明，与健康对照组相比，血液BDNF水平降低。重要的是，ELM与若干精神病人群中BDNF表达水平的变化有关。在其功能中，BDNF被认为在连接ELM和随后的精神病（通过基因x环境相互作用）很重要。
除BDNF外，与神经发育和运动行为相关的基因在感觉运动区和杏仁核高度表达，也与FND患者身体虐待相关的加权度功能连接图相关。虽然与运动行为相关的基因并不是先验假说的一部分，但未来的工作应该对这一观察结果进行跟踪。
关于如何将FND概念化，包括是否将这种疾病定义为创伤相关疾病，存在争议。一个多世纪以来，一些人一直支持ELM在病因学上的重要性，但并非所有FND患者都报告有早期生活虐待或忽视。DSM-5诊断标准中排除了先前应激源的必要性，进一步挑战了不良生活事件在评估这一人群中的重要性。我们主张，对于那些有严重创伤史，身体虐待的患者需要考虑FND患者的子集是否患有迟发性创伤后障碍。
总结：
FND患者报告的早期身体虐待严重程度的个体差异与运动--边缘/边缘旁连接强度相关。探索性ELM神经成像内表型-基因表达研究结果表明，参与应激相关神经可塑性、神经发育和运动行为的分子可能在促进该人群身体虐待后的大脑重组中起重要作用。
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