经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）是一种非侵入性的神经调控工具，目前被用作多种精神和神经疾病的治疗手段。尽管它被广泛使用，但我们对TMS的急性和慢性疗程影响各种神经和血管系统的方式还没有完全了解。本文总结了TMS可能对脑血流、葡萄糖代谢和神经递质释放产生的影响。共确定了45项研究。出现了几个关键的主题：1）TMS会暂时增加线圈下区域的脑血流量；2）前额叶皮层的TMS会增加抑郁症患者前扣带皮层的葡萄糖代谢；3）对运动皮层和前额叶皮层的TMS会分别减少同侧壳核和尾状核的多巴胺受体可用性。然而，关于TMS对其他感兴趣的神经递质和神经肽系统可能产生的影响的文献很少，所有这些都可能对现有的生物机制和未来的治疗发展带来重要的启示。本文发表在Pharmacological Reviews杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。
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I. 引言
在过去的20年里，通过大脑成像研究的技术和实验进展，我们对各种神经和精神疾病患者中存在的神经回路障碍的了解越来越深入。这些回路的破坏代表了生物学上的靶点，可以被识别并用来进行治疗。相应地，有一个强大的势头，为这些病人开发非侵入性的神经回路治疗方法。这些有前途的方法之一是经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）。
TMS是一种非侵入性的神经调控疗法，利用电磁感应使直接受磁场影响的皮层区域以及单突触传入靶点的细胞去极化。单脉冲TMS是由Anthony Barker博士于1985年首次提出。他证明了单脉冲TMS在左侧运动皮层产生了右手的运动诱发电位，其振幅与磁场的强度成正比。单脉冲TMS（以及与之密切相关的成对脉冲TMS）现在被常规地用作皮质兴奋性的探针。单脉冲TMS可用于评估中风后的皮质再映射，并作为生物标志物确定各种药物治疗对皮质抑制/兴奋平衡（GABA/谷氨酸平衡的替代物）的影响。作为一种治疗工具，大多数TMS是以重复的方式进行的，被称为重复TMS（repetitive TMS, rTMS），在几秒钟到几分钟的时间内，向预先指定的脑区提供一系列的TMS单脉冲。在评估rTMS对大脑的影响时，有三个关键参数需要了解：
1. 频率。这可以是一个固定的频率，其中脉冲间隔是一致的（例如，10赫兹，5秒开，10秒关，共3000个脉冲）或一个爆发频率，其中脉冲间隔是变化的[例如，theta爆发刺激（θ burst stimulation, TBS）包括三个脉冲爆发，每秒5次，2秒开，8秒关，共600个脉冲]。最早的rTMS研究表明，运动皮层上的10 Hz rTMS增加了皮层兴奋性，而1 Hz rTMS则降低了皮层兴奋性。然而，最近使用TBS等爆发频率的研究表明，频率和脉冲数对皮质兴奋性的影响比最初理解的要复杂得多。一项有影响力的临床试验证明，10 Hz rTMS和间歇性TBS（使用上述方案）对治疗重度抑郁症有类似的疗效。
2. 强度。这通常是以电容器输出的百分比来衡量。诱导磁场的振幅和对大脑影响的振幅之间存在着剂量依赖关系。这在运动皮层中用运动诱发电位得到了证明。
3. 刺激的位置。TMS所调制的脑区与所使用的TMS线圈的几何形状和线圈在头部的位置直接相关。目前有几十种TMS线圈设计，但最常见的两类是八字形线圈和Hesed线圈（H线圈）。八字形线圈有一个相对紧凑的磁场分布，通常用于研究人员关注特定皮质靶点的应用。H型线圈具有更大的磁场分布，这使得许多大脑区域都能被调制——这是在试图同步调制神经网络或大脑的左右两侧时经常需要的功能。
大多数TMS-正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）研究都使用了八字形线圈，它一次只能刺激一个大脑半球。左半球一直是研究的主要区域。在运动皮层内，选择左侧进行实验设计仅仅是因为大多数人是右利手。在前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）中，存在着既定的功能不对称性，即相对于右侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）而言，左侧DLPFC的活动更多与正性效应相关。与此相一致的是，对抑郁症患者的TMS研究发现，左侧DLPFC的10 Hz TMS（应增加兴奋性）能改善抑郁症状，而右侧DLPFC的10 Hz TMS则会恶化抑郁症状并诱发焦虑。然而，TMS对功能侧重点的影响仍然没有得到充分的发展，这代表了一个应该被追求的科学空白。
各种频率、强度和线圈几何形状已被美国食品和药物管理局批准作为治疗工具，用于治疗重度抑郁症、强迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）、焦虑性抑郁症和戒烟。最近的一份欧洲共识文件指出，也有A级证据（明确的疗效）支持其用于中风后的神经性疼痛和运动恢复。从2016年到2021年，研究TMS作为抑郁症、强迫症和药物使用障碍的治疗工具的同行评审文章的综合发表率几乎翻了一番。美国目前批准的所有重复性TMS的临床适应症都使用高频刺激，其线圈可以到达PFC的浅层和/或深层结构。
然而，尽管TMS的临床适应症越来越广泛，但我们对其作用机制的认识仍有很大差距。特别是，TMS对神经化学（大多数药物治疗的典型治疗目标）或区域血流（可能对中风恢复特别重要）的影响了解甚少。本文的目的是总结我们关于TMS对大脑影响的现有知识，并确定未来研究需要填补的空白。
A. PET：评估神经代谢和神经化学变化
PET是一种功能成像方法，将放射性示踪剂注射到外周静脉中。这些示踪剂被标记为放射性同位素，随着时间的推移而衰变并发射出正电子。这个正电子与身体组织中的电子相撞，并发射出两个方向相反的高能量光子。这两个光子被PET扫描仪检测到，并被重建为一个三维图像，显示体内累积的示踪剂的位置。通过这种技术，有可能量化血流和代谢过程的变化，并间接测量大脑中神经递质的释放。本综述将首先描述使用PET方法评估TMS对脑血流（cerebral blood flow, CBF）和葡萄糖代谢影响的研究，这些研究构成了PET和TMS的大部分公开文献。
接下来，我们将强调在TMS对神经递质（如L-3,4二羟基苯丙氨酸（L-DOPA））释放的影响以及各种突触前和突触后机制方面，该领域的知识存在一个特别相关的空白。从治疗发展的角度来看，TMS-PET联合研究的最大希望是PET可以用来测量TMS可能诱发的特定神经递质的区域释放。虽然神经学和精神病学研究已经揭示了各种神经递质系统对症状严重程度和疾病发展的影响，但大多数已发表的工作只关注多巴胺。此外，这些调查大多是在健康人身上进行的，而临床人群则基本上没有研究过。
在描述了已知的文献和出现的主题之后，本综述将在最后讨论我们现有知识中的几个关键差距，并对该领域进行展望，为病人设计治疗策略，将我们对神经化学破坏的理解与神经回路调节方法结合起来。
B. 使用PET和TMS的标准实验设计
在深入研究文献之前，有必要强调迄今为止这些研究中最常见的三种实验设计（图1）。
图1. TMS-PET文献中使用的常见实验设计。以上是本综述中包含的TMS和PET结合的文献中使用的几种不同的实验设计的表示。
这些设计描述了（A）使用多个短的TMS-PET疗程研究TMS引起的CBF变化（用15O-H2O测量）；
（B）主要用于研究TMS方案后多巴胺受体可用性的变化的单一长疗程研究；
（C）主要用于使用[18F]氟-2-脱氧-D-葡萄糖PET测量葡萄糖代谢变化的标准纵贯设计。
1. 设计A：多个短时程（图1A）。大多数检查TMS诱导的脑血流变化的研究都采用这种设计。这些研究使用15O-H2O，一种半衰期约为2分钟的放射性示踪剂。这种快速的衰减率使研究者能够评估TMS对CBF的急性影响。在这种设计中，当每次注射15O-H2O的时候，参与者仰卧在PET扫描仪中。注射后，在参与者处于扫描仪中时，立即提供各种TMS脉冲序列。然后可以重复这一过程（例如，随后的注射和TMS疗程）。使用这种设计已经获得了多达九次的短PET扫描，大多数研究获得了至少五次PET扫描。在这种设计中，每次PET扫描通常持续50-90秒。
2. 设计B：单次长时程（图1B）。大多数使用PET的TMS研究都使用了设计B，其中感兴趣的放射性配体在单次TMS治疗之前或之后立即注入。这使研究者能够评估TMS对具有不同衰减率的放射性配体阵列的急性影响。TMS可以在PET扫描仪内进行（类似于设计A），但经常在PET扫描仪外进行——特别是在使用半衰期较长的放射性配体时，如[11C]raclopride（半衰期约为20分钟）。PET扫描程序持续30至90分钟，取决于研究，大多数研究采用60分钟的扫描时间。
3. 设计C：纵向的（图1C）。虽然从机理的角度来看，单次TMS的效果是令人感兴趣的，但许多研究小组对评估TMS的治疗过程（如抑郁症患者每天多次TMS治疗）对基础大脑活动的影响（通过各种PET放射配体测量）感兴趣。这些研究大多是在病人群体中进行的。例如，这些研究通过[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose（Fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG）、CBF、多巴胺受体可用性和多巴胺合成率测量了抑郁症患者多次TMS治疗对葡萄糖代谢的影响。通常，在基线时有一个30-90分钟的PET扫描。在最初的扫描之后，参与者在几周的时间里接受5到20次TMS治疗。在TMS治疗疗程结束后，再进行一次30-90分钟的PET扫描。大多数研究在治疗后一周内测量其TMS后PET扫描。
II. TMS对CBF的影响
一些最早使用PET成像技术研究TMS影响的论文，用[15O]H2O放射线带测量了健康对照人群中区域脑血流（regional cerebral blood flow, rCBF）的变化（表1）。[15O]H2O是用放射性[15O]分子标记的水，能够穿透血脑屏障。[15O]H2O的增加表明与该脑区的血液供应增加有关的耗氧量的升高。它类似于通常用功能磁共振成像调查的血氧水平依赖性信号，但[15O]H2O PET有几个优点，包括更可量化的依赖性测量，对移动的敏感性较低，以及纵向研究中的变异性较小。几乎所有这些研究都遵循设计A（见图1）。
表1 TMS对CBF的影响。这些数据突出了一个共同的主题，即运动皮层的低频TMS和DLPFC的高频TMS往往会增加线圈下方区域的血流。
A. 运动皮层
几乎所有评估运动皮层TMS对CBF影响的研究都使用了低频（1 Hz）刺激。其中有七篇论文显示TMS对运动皮层CBF的影响增加，而只有一项研究显示TMS对运动皮层CBF的影响减少。鉴于1 Hz TMS会导致皮层兴奋性下降，这似乎是反直觉的。然而，这些结论强调，CBF成像测量不同于皮质兴奋性的东西。
第一个发表的TMS-PET研究是由Fox及其同事在1997年完成的。他们将1 Hz的rTMS应用于左侧初级运动皮层，同时对三个健康对照组进行PET检查。他们发现，在受刺激部位的直接CBF增加了。所有用1 Hz rTMS刺激健康对照组左侧M1的额外研究都复制了1997年的结果。尽管有不同的实验设计，这些结果是一致的。在1 Hz TMS实施后的第一个小时内获得的PET扫描显示，在刺激后的一个小时内，运动皮层的CBF稳定增加。这些结果表明，单次1 Hz TMS对左手M1的刺激，在受刺激部位的CBF产生急性和持续的增加（1小时）。这在5 Hz TMS后的一些研究中也得到证实。Siebner等人（2001年）证明，左侧辅助运动皮层的刺激（1至5 Hz的九个频率）在所有频率下都增加了刺激部位的CBF。
有两项研究调查了10 Hz TMS对运动皮层CBF的影响。在对左侧运动皮层进行10 Hz配对脉冲TMS时，Strafella和Paus（2001）报告了刺激部位下CBF的增加。相反，Paus等人（1998年）证明，10 Hz TMS降低了线圈下区域（运动皮层）的CBF。这些差异可能是由于不同的TMS方案和实验设计造成的。由于10 Hz TMS通常与运动皮层兴奋性的增加有关，1998年的研究结果似乎是反直觉的。也就是说，1 Hz和10 Hz TMS对CBF的反比关系反映了这些频率对皮质兴奋性的反比关系（如用肌电图测量）。有趣的是，1 Hz与10 Hz TMS的影响矛盾地朝着意想不到的方向发展（1 Hz的增加和10 Hz的减少）。
总的来说，在高频刺激方面还没有足够的工作来得出明确的结论。此外，虽然运动皮层的1 Hz TMS持续增加线圈下的CBF，但TMS对不直接受磁场影响的区域的血液流动的影响更加多样化（表一）。
总体而言，研究刺激运动皮层的CBF变化是相当一致的。大多数文献都使用了1 Hz的刺激频率，并报告了刺激部位的CBF增加（图2）。有两项研究考察了10 Hz TMS对运动皮层的影响，在刺激部位的结果是相反的。运动皮层的TMS对刺激部位远端脑区的CBF影响仍不清楚。
图2. TMS在刺激部位瞬时增加CBF。 以上是在标准空间内对运动（左）和背外侧前额叶（右）皮层进行TMS后的电场代表模型。通过[15O]H2O放射性配体，使用PET扫描程序在体内测量rCBF的变化。在七项已发表的研究中，5赫兹和1赫兹（低频）的运动皮层TMS瞬时增加了刺激部位的CBF。六项已发表的研究表明，使用20赫兹和10赫兹（高频）TMS刺激DLPFC时，刺激部位的CBF有短暂性增加。建模参数包括Magstim B70线圈在60%的机器输出和标准组织电导率值。所描述的电场范围从70到120毫伏。
B. PFC
八项研究评估了PFC TMS对CBF的影响。10 Hz rTMS增加了健康对照组刺激部位下的CBF，而1 Hz TMS似乎没有改变线圈下区域的CBF。这些结果与在运动皮层观察到的结果相反。尽管还没有完全弄清楚为什么会出现这些差异，但前额叶和运动皮层之间存在着细胞到结构的差异。此外，还有可能是神经血管的差异促成了这些不一致的结果。这些结果证实了独立考虑这些区域的重要性，而不是将TMS的结果笼统地归结到皮层靶点。
与运动皮层刺激一样，前额叶TMS对远端区域CBF的影响更加多变。尽管如此，一些研究表明，对左侧DLPFC的10 Hz TMS降低了内侧PFC的CBF，增加了扣带回的CBF。这种相互的变化对于治疗疾病是很重要的，其中通过DLPFC刺激调节内侧前额皮层（medial prefrontal cortex, MPFC）和扣带回是治疗发展概念设计的一部分。10 Hz TMS后扣带回的CBF增加也在1 Hz TMS后显示出来（表1）。
C. 抑郁症患者研究的启示
到目前为止，所有的研究都是在健康对照人群中进行的。只有一项研究调查了TMS对患者CBF的影响。Speer等人（2000年）评估了单次20 Hz或1 Hz TMS对重度抑郁症患者DLPFC的影响。高频rTMS增加了刺激部位下（与健康对照组的研究一致）和右侧PFC、双侧扣带回、双侧脑岛、杏仁核、基底神经节、海马、丘脑和小脑的CBF。相反，低频rTMS没有改变刺激部位下的CBF（也与健康对照组一致），但减少了右侧PFC、左侧内侧颞皮层、左侧基底神经节和左侧杏仁核的CBF。鉴于左侧PFC的10 Hz rTMS被广泛用于治疗重度抑郁症，对远端区域CBF的频率依赖性影响可能具有治疗价值。
D. 归纳要点
17项研究已经评估了TMS对区域CBF的影响。几乎所有这些研究都是在健康对照组上进行的，其中大约一半评估了运动皮层刺激的效果，另一半评估了DLPFC刺激的效果。运动皮层刺激的结果与DLPFC刺激的结果不同（见图2）。一致的主题是：
1）对运动皮层的1赫兹rTMS增加线圈下区域的rCBF，10赫兹可能会减少rCBF（尽管还没有广泛研究）；
2）对DLPFC的1赫兹rTMS不改变rCBF，但对DLPFC的10赫兹rTMS刺激可靠地增加rCBF；
3）对DLPFC的10赫兹rTMS同时减少MPFC的rCBF，而增加DLPFC的rCBF。最后一点特别有价值，因为它指出了一个生物基础，支持了功能连接的文献，证明了执行控制网络（包含DLPFC）和默认模式网络（包含MPFC）的参与之间的相互关系。
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III. TMS对葡萄糖代谢的影响
另一个感兴趣的领域是TMS对葡萄糖代谢的影响。[18F]FDG-PET扫描使用放射性示踪剂[18F]FDG，一种葡萄糖类似物，来测量大脑中葡萄糖的消耗率。[18F]FDG的浓度越高，说明该脑区的葡萄糖代谢率越高。在下面的研究中，[18F]FDG-PET被用来测量TMS后区域大脑葡萄糖代谢率（regional cerebral metabolic rate of glucose, rCMRglc）的变化（表2）。所介绍的大多数[18F]FDG研究遵循图1中概述的纵向设计（设计C）。
表2 TMS对葡萄糖代谢的影响
A. 运动皮层
第一个评估TMS对葡萄糖代谢影响的研究小组Siebner等人完成了一系列研究，考察了2-5 Hz rTMS对健康对照组的影响。这四项研究都以左前部感觉运动皮层为靶点，并报告了在这种低频刺激下，线圈下区域的rCMRglc（脑局部糖代谢）增加。此外，在补充运动区（supplementary motor area, SMA）、双侧初级听觉皮层、右侧M1和前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）。受刺激的皮层区域（左侧感觉运动皮层）、右侧M1和尾部SMA被急性唤醒，并持续至少1小时。双侧初级听觉皮层葡萄糖代谢被认为与TMS的声音有关，而不是与磁场有关，导致Siebner等人（1999年）注意到将rTMS相关的声音输入考虑在内的重要性——当开发高延性假刺激技术时，这一因素现在被广泛考虑在所有TMS研究中。
除了这些人类研究外，Hayashi等人（2004年）对TMS对非人类灵长类动物的葡萄糖代谢的影响进行了一项创新的调查。在这些麻醉的动物中，他们证明了5赫兹TMS增加了ACC和后扣带回的rCMRglc。有趣的是，在TMS后的第1天和第8天，左侧眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）的rCMRglc也出现了增加的情况。这种最后增加的rCMRglc在第16天不再存在。
综上所述，在健康对照组中，运动皮层的低频TMS持续增加了线圈下和远程脑区的rCMRglc。数据表明，这些rCMRglc的变化既是急性的，又可以持续到刺激后至少一个小时。在健康人群中，运动皮层高频TMS后rCMRglc的变化仍未得到研究。
B. PFC
虽然大多数运动皮层rCMRglc的再研究是在健康对照组中进行的，但大多数PFC的研究是在患有严重抑郁症的人身上进行的（见C.临床人群的启示）。
C. 临床人群的启示
在重度抑郁症患者中进行的第一项研究表明，每天对左侧DLPFC进行10赫兹的TMS治疗可以增加ACC的rCMRglc（脑局部糖代谢）。其他研究表明，这可能持续1周至3个月。左侧DLPFC的TBS（每天4次，持续5天）降低了膝下（subgenual）ACC的rCMRglc，而右侧DLPFC的TBS增加了ACC的rCMRglc。虽然横向差异的神经生物学原理尚不清楚，但PFC有既定的功能不对称性，其中左侧DLPFC相对于右侧DLPFC的更大活动与正性效应有关。
虽然TMS治疗抑郁症的策略通常旨在放大执行控制系统的活动（例如，通过10赫兹TBS靶向DLPFC），但TMS治疗强迫症和精神分裂症的许多临床试验都集中在抑制典型的过度活跃区域的活动上。在精神分裂症患者中，颞顶皮层的低频经颅磁刺激（0.9赫兹）降低了线圈下区域的脑葡萄糖代谢，以及颞皮层、小脑、脑岛、楔状体、钩回和海马体。在额叶中部、颞叶上部和边上回发现rCMRglc增加。
在OCD中，右侧OFC的低频rTMS（1Hz）降低了线圈下区域以及尾状体和壳核的rCMRglc（表2）。
D. 小脑和颞叶皮质
虽然大部分研究都集中在运动皮层或PFC上，但有四项研究对独特的大脑靶点进行了研究，其中两项是健康对照组，两项是病人群体。涉及病人群体的两项研究结果在上文C.临床人群的启示中概述。在健康对照组中，当刺激左侧小脑外侧时，1赫兹rTMS[18F]FDG-PET扫描揭示了受刺激区域和一些远端目标的葡萄糖代谢下降。这与运动皮层1赫兹TMS后观察到的葡萄糖代谢增加形成对比。在对右侧颞叶皮层进行1赫兹TMS后，健康对照组在线圈下的区域没有变化，但在遥远的区域，如右侧额叶皮层、ACC和各种运动皮层区域的葡萄糖代谢增加。
E. 归纳要点
在健康对照组中，低频TMS对运动皮层的刺激增加了线圈下的葡萄糖代谢，但高频TMS在很大程度上仍未被研究过。然而，在病人群体中，高频刺激已经得到了评估。10至20次的10赫兹TMS似乎可以增加分布在各区域网络中的葡萄糖代谢，并可持续七周之久。此外，DLPFC的刺激与MPFC的葡萄糖代谢之间似乎存在着互惠关系。这与研究中观察到的rCBF结果一致，进一步加强了以前观察到的执行控制网络（DLPFC是其中一个节点）和默认模式网络（MPFC是其中一个节点）之间相互联系的生物基础。
IV. TMS对多巴胺受体可用性的影响
对TMS后特定神经递质变化的研究在TMS-PET综合文献中占最小的部分，但对本综述中包括的所有论文进行的在线文献检索表明，这类文献的引用率最高。在本节中，我们将检查使用各种放射性显影剂来检查TMS对大脑中多巴胺受体可用性的影响的研究（表3）。最常用的测量多巴胺受体可用性的放射性示踪剂是[11C]雷克必利，一种多巴胺2/3型（D2/D3）受体的抗凝剂。它对多巴胺1型受体的影响较小，对D2受体的影响较大。当[11C]雷克必利被注入体内时，它与纹状体中的突触多巴胺竞争结合点。有了它，人们可以间接测量大脑中的多巴胺释放，因为较低的[11C]雷克必利结合与突触多巴胺释放的增加有关。其他放射性追踪剂，如[11C]FLB 457和[11C]-(+)-PHNO，也被用来检查体内多巴胺受体的可用性。虽然[11C]FLB 457对D2型多巴胺受体有很高的影响，但[11C]-(+)-PHNO是一种D3型多巴胺受体的首选激动剂。放射性示踪剂结合电位的降低表明细胞外多巴胺浓度的增加。多巴胺受体研究主要遵循图1中概述的设计B。
表3 TMS对多巴胺受体可用性的影响
A. 运动皮层
有五项研究探讨了rTMS对运动皮层多巴胺受体可用性的影响。其中两项研究是在健康对照组中进行的，一项是在健康的非人灵长类动物中进行的，还有两项研究探讨了帕金森病（Parkinson’s disease, PD）患者TMS后的多巴胺变化。除了一个例外，这些研究都报告了TMS对运动皮层诱导的多巴胺受体可用性的显著变化。例如，Strafella等人（2003年）证明，对左侧M1的10赫兹rTMS减少了健康对照组中左侧M1的[11C]雷克必利结合，这表明TMS诱导了多巴胺释放。一项对PD患者的研究表明，10赫兹rTMS降低了同侧壳核中的[11C]雷克必利结合，再次表明TMS增加了这些患者的多巴胺释放。在另一项关于PD的研究中，Kim等人（2008年）表明，对运动皮层的5赫兹TMS也减少了对侧尾状核的多巴胺受体可用性。
同样，Ohnishi, Hayashi等人（2004）报告了非人类灵长类动物的双侧纹状体中多巴胺受体的可用性下降。相反，这项研究是唯一观察到运动皮层受到刺激后多巴胺受体可用性增加的研究。由于上述所有的人类研究都是在清醒的人身上进行的，Ohnishi, Hayashi等人（2004）测量了麻醉的非人类灵长类动物的变化。因此，麻醉有可能导致结果的轻微差异。本研究中使用的麻醉剂戊巴比妥已被发现能抑制氯胺酮诱导的多巴胺再释放和L-DOPA诱导的大鼠纹状体多巴胺释放。也许所使用的麻醉剂抑制了TMS诱导的背侧纹状体部分的多巴胺释放，导致该区域的多巴胺受体可用性增加。
总的来说，这些对患者和健康对照组的研究表明，运动皮层的高频TMS往往会减少[11C]雷克必利的结合，这表明TMS诱导的多巴胺释放增加。
B. DLPFC
四项研究调查了DLPFC TMS对多巴胺受体可用性的影响。在健康对照组中，通过[11C]雷克必利测量，左侧DLPFC的10Hz rTMS降低了左侧背侧尾状核的多巴胺受体可用性。使用[11C]FLB 457，在健康对照组中对左侧DLPFC进行10赫兹rTMS后，也报道了左侧膝下和膝前ACC以及左侧内侧OFC的多巴胺受体可用性下降。对右侧DLPFC进行10赫兹rTMS后，多巴胺受体的可用性没有变化。在患有严重抑郁症的人中，对左侧DLPFC进行10次10赫兹rTMS没有改变[11C]雷克必利的结合。此外，为了测量左侧DLPFC的TMS后多巴胺合成率的变化，L-[β-11C]DOPA放射性示踪剂被用于抑郁症患者。由于内源性多巴胺是由L-DOPA的酶解作用产生的，放射性标记的L-DOPA可用于评估内源性多巴胺的合成率。内源性多巴胺的合成率可用于估计多巴胺能系统的突触前功能。结果表明，在2周内进行10次TMS治疗不会改变重度抑郁症患者的多巴胺合成率。尽管TMS的临床适应症越来越多，超出了抑郁症的范围，但在已知有多巴胺干扰的疾病中，包括药物和酒精滥用以及精神分裂症，还没有其他公开的报告评估TMS对多巴胺受体可用性的影响。
一项研究评估了DLPFC TBS（一种模式化的TMS）在一项需要计划和设定转移的任务中对纹状体多巴胺释放的影响。由于这项任务涉及到执行过程，它很可能涉及到DLPFC，同时在大脑中诱发多巴胺释放。参与者首先在左或右侧DLPFC接受连续TBS（continuous TBS, cTBS；600个脉冲）。刺激后5分钟内，参与者在PET扫描仪中进行蒙特利尔卡片分类任务。左侧DLPFC的TBS增加了[11C]雷克必利的结合（同侧尾状核、前侧壳核和对侧尾状核），表明cTBS减少了典型的多巴胺释放，而这种释放发生在集合转移任务中；右侧DLPFC的cTBS没有改变多巴胺受体的可用性。这项研究对精神分裂症患者有有趣的影响，例如，他们已知有PFC多巴胺的升高。对有酗酒和药物使用障碍的人也有有趣的影响，因为在有毒品线索的情况下，多巴胺神经张力升高会导致复发。
C. 脑岛和MPFC
在以10Hz刺激MPFC后，一项研究使用[11C]-(+)-PHNO放射性示踪剂来检查健康对照组中D3受体可用性的变化。与以前的文献一致，Cho等人（2015年）报告了双侧背侧壳核和双侧背侧和腹侧球状苍白球中多巴胺受体结合电位的减少，表明TMS诱导的多巴胺增加。另一项研究用[11C]-(+)-PHNO测量多巴胺的变化，使用了一个专门设计的线圈，即H线圈，以双侧脑岛为靶点。在对双侧脑岛进行10赫兹rTMS后，没有观察到任何变化。相反，对脑岛进行1赫兹的rTMS后，[11C]-(+)-PHNO结合增加，表明黑质和感觉运动纹状体中的多巴胺水平下降。
D. 归纳要点
有11项研究评估了潜在的TMS诱导的多巴胺受体可用性变化的影响。这些研究大多在健康参与者中使用较高频率的刺激（5-10赫兹）。在对额叶和运动皮层进行TMS后，健康对照组纹状体中的多巴胺受体可用性有一致的减少。这种多巴胺受体可用性的减少被认为是TMS诱导的内源性多巴胺释放的表现。在患有PD的个体中也显示了类似的结果，因为据报道，在两项研究中，对运动皮层的刺激能够减少多巴胺受体的可用性。只有一项研究考察了PD患者以外的其他患者群体。这项研究发现，在左侧DLPFC受到刺激的抑郁症患者，在TMS后多巴胺受体的可用性没有变化。
V. 较少研究的领域：μ-Opioid和Serotonin的结合
Lamusuo等人（2017年）研究了健康对照组在右侧M1 rTMS后μ-Opioid受体结合的变化。使用[11C]卡芬太尼，一种高效力和选择性的μ-Opioid受体激动剂，表明右侧ACC、MPFC、内侧OFC皮层、腹侧纹状体、左侧脑岛、DLPFC、前中回、颞上回和前中回的[11C]卡芬太尼结合广泛地显著减少。这些结果表明，右侧M1的10赫兹rTMS激活了内源性opioid系统。
Sibon等人（2007年）致力于通过靶向左侧DLPFC，开始形成关于TMS后健康对照组中5-羟色胺合成的潜在变化的答案。使用[11C]-α-甲基色氨酸，一种放射性标记的血清素前体，他们能够测量体内血清素的合成率。在对左侧DLPFC进行10赫兹的rTMS后，左侧海马旁回和右侧脑岛的[11C]- α-甲基色氨酸水平较低，而右侧扣带回和楔形回的值增加。鉴于这些早期结果，左侧DLPFC的rTMS有可能调节边缘区5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）代谢的各个方面。
VI. 主题和未来方向
TMS作为临床研究和临床实践中的一种治疗工具，已经获得了很大的发展。目前，各种TMS方案（如不同的频率、皮质靶点）被批准用于治疗重度抑郁症、强迫症、戒烟、疼痛和头痛。也就是说，我们对TMS如何影响rCBF、葡萄糖代谢和多巴胺结合仍有不完全的了解。本文强调了几个突出的主题：
1）5-20赫兹TMS可暂时增加线圈下区域的CBF；
2）对抑郁症患者的PFC进行多次10赫兹TMS治疗，可增加前扣带的葡萄糖代谢；
3）对运动和前额叶皮质进行10赫兹TMS治疗，可分别减少同侧壳核和尾状核的多巴胺受体可用性。下面将讨论这些发现的潜在治疗意义。
A. 选择性放大皮质靶点的血流：对多模式治疗的影响
在这里回顾的17项研究中，大多数研究表明，高频刺激使直接受电场影响的区域的CBF增加了。所有这些研究都使用了15O-H2O，一种半衰期很短的放射性配体（大约120秒）。CBF的增加可以在几秒钟内被检测到，并可能累积起来。例如，Fox及其同事（1997年）证明，急性TMS导致局部血流（约400 mm3）增加12%，并保持1分钟，10分钟后衰减到6%。随后10分钟的TMS注射进一步增加CBF至14%，而20分钟的第三次TMS注射使血流与基线相比增加20%。
虽然这种血流变化的生物机制还不清楚，但有耐人寻味的治疗意义。这包括有可能将药物治疗剂导向感兴趣的大脑靶点（例如，TMS优化的药物输注给精神病/神经病/肿瘤患者）。此外，虽然迄今为止关于TMS的生物机制的大部分文献都集中在血氧水平依赖信号和连通性的变化上，但区域血流变化可能更为关键。例如，这在头痛中可能是特别真实的，其中许多成功的偏头痛治疗方法作用于血管，偏头痛的诱导可以通过血管活性剂来完成。
B. 通过TMS调控多巴胺的结合
尽管现在有许多放射性配体可以很容易地与TMS配对，但大多数关注TMS的神经递质变化的研究都集中在多巴胺上。他们几乎都使用较高的刺激频率（5-10赫兹），并报告在对额叶和运动皮层进行TMS后，多巴胺受体的可用性减少，特别是在纹状体区域和相关回路（图3）。这种减少可能反映了TMS诱导的内源性多巴胺释放的增加，并且在健康对照人群和PD患者中都是一致的。然而，这些结合的减少并没有在患有抑郁症的个体中得到复制，这表明在这些患者中多巴胺可用性/功能的潜在差异可能会改变TMS的效果。对于患有PD的个体，对运动皮层进行TMS以诱导内源性多巴胺释放可能是一种有前途的治疗方法，因为缺乏多巴胺是该疾病的一个标志。
图3. 靶向运动皮层和DLPFC的TMS以区域特定的方式影响多巴胺受体的可用性。 以上是在标准空间内对运动皮层（顶部）和背外侧前额叶皮层（底部）进行TMS后的电场代表模型。使用[11C]raclopride（一种可通过PET扫描程序检测的放射性载体）在体内测量D2多巴胺受体的可用性。上面报告的是在至少两个出版物中表现出[11C]raclopride结合减少的区域。一项研究使用了[11C]FLB 457。总的来说，对左侧运动皮层的5赫兹和10赫兹TMS会减少尾状核（黄色）和壳核（红色）的[11C]raclopride结合。对左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）的10赫兹TMS，会减少前扣带（橙色）和眶额叶皮层（紫色）的[11C]FLB 457结合。此外，对左侧DLPFC的10赫兹TMS会降低尾状核（黄色）和壳核（红色）的[11C]raclopride结合。多巴胺受体可用性的减少表明TMS诱导的多巴胺释放。模型参数包括Magstim B70线圈60%机器输出和标准组织电导率值。所描述的电场范围从70到120毫伏。
多巴胺受体工作结果的统一性是令人鼓舞的，但文献中有一个明显的差距：只有一项研究检查低频（1赫兹）TMS对多巴胺受体的可用性。这项研究使用了H型线圈，它与普通的TMS线圈不同，因为它有更深的磁场，可以超越上皮层区域，并靶向更深的区域，如岛叶。在健康对照组中，经1赫兹rTMS后，纹状体中的多巴胺受体可用性增加，这表明低频rTMS后纹状体多巴胺水平下降。这些结果具有很好的治疗效果，特别是在多巴胺调节严重失调的临床领域。例如，在成瘾领域，以前的研究表明，各种滥用药物，包括烟草、苯丙胺、大麻、氯胺酮和酒精导致人类纹状体多巴胺释放增加，但其中许多人纹状体的强直性多巴胺水平低。如果10赫兹rTMS可以增加药物使用人群中多巴胺受体的可用性，那么它就有可能被用作激动剂疗法或作为重新设置纹状体中多巴胺平衡的工具。
C. 超越多巴胺
在过去的20年里，可用于PET成像研究的放射性核素有了显著的扩展。虽然大多数临床PET应用（和研究）是在肿瘤学领域（例如，检测原发肿瘤和转移灶的葡萄糖代谢），但现在有许多广泛可用的放射性配体与神经和精神疾病有关（例如，淀粉样蛋白-β和-τ、5-羟色胺、尼古丁、内源性opioids、炎症标志物、突触密度）。然而，迄今为止，很少有研究能超越TMS对多巴胺、葡萄糖代谢和CBF影响的基本评估。在这一领域的更多研究不仅可以帮助我们了解TMS在临床人群中作为治疗剂的生物基础（如TMS对5-羟色胺的影响），而且还可以帮助该领域开发更多的创新治疗策略，将药物治疗方法与脑刺激干预相结合。填补基于神经回路的治疗方法和基于神经化学的治疗方法之间的空白，将为未来产生一个更完整的治疗画面。
D. 局限性和未来方向
然而，我们的知识仍然有突出的差距，不能被现有的文献所填补。例如，大多数研究涉及健康的对照参与者，并且只使用单一频率的刺激。目前还不清楚在健康人身上观察到的模式是否会普遍适用于那些患有精神疾病的人。对于那些已知会影响内源性多巴胺的疾病（如药物使用障碍、精神病、亨廷顿舞蹈症、PD），或用多巴胺调节剂（如激动剂、拮抗剂、原药）慢性治疗的疾病，这可能尤其如此。在这些人群中进行更多的研究将是治疗技术发展中富有成效的补充。同样，在TMS-PET领域，很少有被试内设计。这部分是由于与重复剂量辐射有关的安全问题。这可能是动物研究的绝佳场所，尤其是像非人灵长类动物这样的大型动物，可以填补我们的知识空白。
关于TBS对大脑的影响，使用PET成像的信息也相对较少。鉴于TBS作为一种脑部刺激干预措施的使用越来越多。未来的研究应该开发联合的TBS-PET方案。此外，由于大多数TMS-PET联合成像研究是在对照组中进行的，而不是在病人群体中进行的，因此探索TMS对各种精神病群体的神经化学影响是未来的一个重要方向。如上所述，在未来，评估TMS如何改变其他神经系统，包括：5-羟色胺受体、opioid受体和免疫标记，将是非常重要的。未来的研究应致力于将这些和其他神经系统纳入TMS-PET的文献体系。
总结：
经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation, TMS）是一种非侵入性的神经调控工具，目前被用作多种精神和神经疾病的治疗方法。本文总结了TMS对脑血流、葡萄糖代谢和神经递质释放的影响。得到的主要结论如下：1）TMS会暂时增加线圈下区域的脑血流量；2）前额叶皮层的TMS会增加抑郁症患者前扣带皮层的葡萄糖代谢；3）对运动皮层和前额叶皮层的TMS会分别减少同侧壳核和尾状核的多巴胺受体可用性。
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