Neurology：中老年自闭症谱系障碍患者的局部脑回指数减少

自闭症是发展性障碍，会严重影响患者的社会交往、行为和执行功能。以往研究发现学龄期儿童自闭症患者会表现出局部脑区脑回指数（LGI，脑回指数是用来衡量皮层皱褶程度的常见指标，由科学家齐勒斯在1988年提出）的增加，但从儿童期到青少年期脑回指数会逐渐减少。因此，本研究进一步关心的问题是：成年自闭症患者的LGI指数是否会随着年龄的发展而持续减少。为了回答该问题，本研究纳入20名中老年ASD患者和21名年龄匹配的控制组。研究者测量了他们的脑结构和行为测验的得分。结果发现，ASD患者在一些特定脑区表现出LGI的减少；另外，有一些脑区的LGI会随着年龄而减少；ASD组在局部脑区LGI指数的减少与其在执行功能测验中较低的得分有关。这表明中老年ASD患者的皮层折叠异常，皮层折叠异常与ASD患者社会功能的变化有关。该文章发表在著名期刊Neurology上，研究者来自美国圣地亚哥州立大学。

文章重点：

目标：本研究试图考察中老年自闭症患者（ASD）与正常发展群体（TC）相比其大脑皮层形态学特征的改变。根据本课题组之前基于青年自闭症患者的研究结果，研究者预期中老年自闭症患者会在局部脑回指数（gyrificationindex, LGI）上表现出减少。

方法：研究者采集并分析了20名ASD和21名TC组（年龄范围为41-60岁，两组被试年龄匹配）被试的高质量结构像。研究者使用FreeSurfer5.3软件分析了两组被试的脑回指数、皮层厚度和皮层表面积。数据统计时将年龄、非言语智力和总体脑体积作为协变量。研究者将组间差异显著的脑区进一步作为感兴趣区进行行为层面的偏相关分析。

方法：在检查了每个被试的T1加权像的图像质量后，本研究共纳入20名ASD患者和21名年龄匹配的控制组（年龄范围40-61岁）的脑成像数据。研究者使用FreeSurfer 5.3版本分析了上述被试的局部脑回指数（gyrificationindex, LGI），皮层厚度（corticalthickness, CT）和皮层表面积（surfacearea, SA）。研究者建立了把年龄、非语言智力和大脑总体积作为协变量的广义线性模型。研究者进一步把表现出显著组间差异的区域选作感兴趣区域进行行为水平的分析。

结果：（1）研究者观察到ASD患者在以下脑区的脑回指数（LGI）显著减少：双侧脑岛、前扣带回、左侧中央后回、额中回，以及右侧的眶额区和缘上回。（2）此外，基于所有被试，研究者发现双侧中央前回和右侧缘上回的脑回指数（LGI）会随着年龄增加而减小。（3）在皮层厚度（CT）和皮层表面积（SA）两个指数上，研究者没有观察到显著的组别、年龄或组别和年龄的交互作用。（4）在局部脑回指数（LGI）上，研究者发现只有控制组的右侧扣带回与社会反应性量表的总分呈现显著的相关；此外，ASD患者组的执行控制功能得分与双侧的脑岛、右侧的眶额区域呈现显著相关。

总结：本文观察到的中老年ASD患者在局部脑回指数下降的模式，与以往研究中观察到的ASD患者在不同生命阶段皮层折叠的异常发展轨迹是一致的。

【前言】

自闭症谱系障碍是一种与年龄特异性皮层模态异常有关的持续终生的神经发育疾病。早期的脑部过度生长在生命的最初几年主要反映在脑的各种形态特征上，但是皮层厚度和表面积在儿童后期和和成年期并不表现出异常。研究者之前的研究发现，学龄期ASD患者会表现出局部脑回指数的（LGI）的增加，这可能反映了大脑发育的早期异常。但是从童年期到青少年期，ASD患者的LGI会随着年龄的增长而迅速减少。但是，目前仍不清楚ASD患者的这种神经结构的异常发展是否一直持续到成年期。

过去的一项针对18~43岁成年被试的研究报告了ASD患者在额叶和顶叶区域脑回指数的增加，但该研究未发现年龄效应。另一项研究招募了30~75岁的被试，尽管没有发现ASD和控制组之间的组间差异，但是研究者发现其中年龄较大的ASD患者（平均年龄62.35岁）表现出了异常的随年龄增加在脑岛区域脑回指数的降低。本研究进一步锁定中老年ASD患者并着重关心皮层的折叠，通过与年龄匹配的控制组相比较，进一步揭示中老年ASD患者皮层形态学特征的异常。考虑到之前的研究更多发现青春期脑回指数的减少，研究者预期成熟的成年人会在局部区域表现出脑回指数的减少。

【方法】

被试

本研究共招募了52名成年被试（26名ASD患者和27名控制组，40-61岁）。自闭症的诊断是由临床心理学家根据DSM-V做出的，并得到《自闭症诊断观察表》第二版(ADOS-2)的验证。智力由韦氏智力量表测得，社会技能根据第二版的社会反应量表（SRS-2）的自我报告进行评估。执行功能通过DelisKaplan执行功能系统(D-KEFS)的测试路径、语言流畅性和彩色词干扰三项子测试进行评估。

协议批准、注册和病人知情同意

这项研究得到了圣地亚哥州立大学和加州大学圣地亚哥机构审查委员会的批准。所有的参与者(或他们的监护人)在参与之前给予了书面的知情同意。

脑成像数据

结构像由3T GE Discovery MR750 32磁共振仪获得，且使用32导的头部线圈。T1加权像使用快速梯度回波序列，参数如下：repetition time8.776 milliseconds, echo time 3.656, milliseconds, flip angle 8°, matrix 320 ×320, 0.8-mm3 resolution。最终有21名ASD患者和20名控制组进入分析，这两组被试在年龄、性别、种族和民族上匹配（见表1）。

表1 被试的人口学信息及组间匹配情况。

影像数据处理：皮层构建和质量评估

研究者使用FreeSurfer 5.3版本来实现半自动化的皮层构建。简单来说，单个被试归一化，去脑壳并配准到标准空间。然后用多边形铺嵌法构建白质和软膜表面。所有的图像和表面都以层为基础上进行视觉检查，排除具有不准确表面或过多图像伪影(如重影)的图像。在每个FreeSurfer表面顶点计算表面积（SA）和皮层厚度（CT），并使用FreeSurfer额外的处理程序测量脑回指数（LGI）。

脑回指数（LGI）的计算是一个3D的基于表面积的方法，在每个表面顶点周围25毫米的默认半径范围内，计算隐藏在沟壑内的皮层SA与外部可见皮层的数量之比。

统计分析

对每个顶点（vertex）采用一般线性模型进行统计分析，并对皮层厚度(CT)、表面积（SA）和脑回（LGI）分别建立模型。所有的分析都以大脑总体积和非语言智商作为协变量。CT和SA分析采用了一个15毫米全宽半最大值的平滑核，而LGI没有额外的平滑，因为测量本身是平滑的。采用Monte Carlo null-z simulations进行多重比较进行校正，皮层阈值为p < 0.01，团块显著性阈值为p < 0.05。

主效应、年龄×组别的相互作用在不同的模型中进行了测试，以确保主效应的存在不会被交互作用所混淆。

存在显著组间效应的团块被作为感兴趣区进一步进入行为层面的分析。研究者提取出感兴趣区的平均值，并在控制了年龄后将感兴趣区的值与被试在行为测验中的得分进行偏相关。

【结果】

在脑回（LGI）指数的模型中，研究者未观察到显著的组别×年龄交互作用，但是主效应模型发现ASD患者在一些区域表现出脑回的减小，即组别的主效应（见下图1和表2）。这些区域主要包括：双侧的外侧裂周区（G4, G6），前扣带回 (G2, G7)，左侧中央后回（G1）和额中回（G3），右侧的眶额（G5）和缘上回（G8）。研究者还观察到显著的年龄主效应（见下图），在右侧的缘上回（G11）、双侧的中央前回（G9, G10）表现出脑回随年龄增加的减少。

图1. 在脑回指数上（LGI）表现出年龄和组别主效应的脑区分布。
如果您对脑结构皮层厚度数据处理感兴趣，可直接点击下文：

第九届磁共振脑影像结构班(南京）

表2 在脑回指数上（LGI）表现出年龄和组别主效应的脑区坐标。

在皮层厚度（CT）和表面积（SA）的模型中，研究者没有观察到显著的组别主效应或组别×年龄的交互作用。但研究者观察到年龄对皮层厚度的一个显著负作用。没有观察到年龄对表面积的作用。

在行为水平的分析中，研究者发现ASD患者双侧脑岛（G4和G6）的脑回指数与语言流畅性得分呈现正相关，该测验是神经心理学测验D-KEFS的一部分。同时，ASD患者在右侧眶额区的脑回（G5）与切换测验中的得分呈现正相关。这一相关的模式与ASD组在这些区域脑回指数下降的主效应一致，ASD组在执行功能测试中表现低于平均水平。在控制组，右侧扣带回（G7）的脑回和SRS-2测验总分呈现正相关，表明脑回越小，社会功能越差。但是这一相关并不存在于ASD患者组。行为层面的相关在FDR矫正后都不能达到显著。

【讨论】

本研究的证据表明，在41岁至61岁的ASD患者中，脑回指数（LGI）呈区域性下降。LGI降低可能揭示了组织丢失（tissue loss）的加速，这与先前的研究发现的ASD成人早期皮质层变薄增加的发现一致。本研究发现的ASD患者LGI显著降低的两大区域主要位于脑岛的两侧，与之前基于两个独立的自闭症儿童和青少年样本的研究中发现的LGI升高的区域重叠。这种空间上的重合可能表明ASD患者受早期过度折叠影响最大的区域也更容易在随后的发展中发生下降。但是，需要注意的是，目前的研究缺乏有统计学水平显著的组别×年龄交互作用，因此在结果解释时应该谨慎。目前的研究和之前的基于青少年的研究都显示了ASD患者在脑回指数（LGI）上的组间差异，而不是在皮层厚度（CT）或皮层表面积（SA）上存在差异，这表明脑回指数（LGI）可能是ASD病症皮质宏观结构异常更为敏感的测量方法。不同的研究中都观察到脑回指数（LGI）和执行功能得分之间存在相关，进一步支持了ASD患者脑回指数（LGI）的潜在临床意义。尽管没有发现组别×年龄的交互作用，但本研究发现的表现出脑回指数（LGI）下降的前扣带回与研究者先前研究中发现的存在交互作用的区域存在重叠，在之前的研究中，研究者发现 ASD患者的儿童期和青少年期LGI下降幅度更大。这表明前扣带皮层的LGI在青春期开始下降，导致成年后组间存在显著组差异，再次支持了ASD患者存在LGI变化的异常发展轨迹。此外，在控制组中，右前扣带回与社会功能存在显著相关，但在ASD组中没有观察到这种相关，这可能意味着该区域的典型功能紊乱。