研究背景：随着年龄增长，血管健康显著受损，增加痴呆风险。全身血管健康受损同样会影响脑血管，影像学上表现为梗死、微出血以及脑白质病变。既往文献已经证实全身血管健康影响大脑结构与功能，甚至在脑部出现明显病变之前。由于无法以一种有意义的方式量化全身血管健康对早期大脑结构和功能变化的影响，脑血管健康在老年人群中对其认知的影响是独立存在，还是与其他痴呆症（AD）的病理特征共同存在，仍旧不得而知。所以，本研究将在控制AD相关病理情况下，探讨全身血管健康对脑功能以及结构的影响，寻找脑血管健康相关的MRI标记物（包括三个模态：sMRI、ASL、DTI）。同时作者提出脑血管健康相关MRI标记物应满足三个标准：1、局部独立性，即不受AD相关病理影响；2、变异性低，不同序列之间可重复性好，能够在独立样本进行验证；3、敏感性，甚至在脑部病变不明显情况下，上述MRI指标已经发生变化。
研究方法：一：整体实验设计脑血管健康量化和评价的方法分三步进行：1、在训练数据集中，首先研究CMC（心血管和代谢状况）对大脑结构、灌注、白质微结构的影响（控制AD病理指标、年龄、性别、教育等因素）；2、接下来按照之前的标准在训练数据集中筛选MRI标记物；3、最后在独立样本中进行验证。二：纳入被试训练数据集：共纳入390位60岁以上被试，这些被试均有血管健康指标以及完整的影像数据（包括PiB-PET、Tau-PET、sMRI、ASL、DTI）。其中352例认知正常，29例轻度认知下降，6例痴呆（3例AD，3例混合性痴呆），3例诊断不明确。验证数据集：共1035例60岁以上被试，均有血管健康指标以及部分影像数据（PIB-PET和DTI）。其中869例认知正常，144例轻度认知下降，16例痴呆（12例AD，1例混合性痴呆，1例血管性痴呆，1例路易体痴呆，1例进行性核上性麻痹），6例诊断不明确。三、血管健康指标根据ICD-9与ICD-10诊断标准，统计每个被试高血压、高脂血症、心律失常、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、糖尿病和卒中状况，计算出CMC。四、AD影像标记物-Aβ与tau-PET对于Aβ-PET，通过计算前额叶、眶额、顶叶、颞部、前扣带回和后扣带回ROI的摄取中值除以小脑灰质摄取中值得出每个受试者的整体Aβ负荷。对于tau-PET，利用内嗅皮层、杏仁核、海马旁、梭状回、颞下回和颞中回ROI的摄取中值除以小脑灰质ROI摄取中值得出总tau-PET负荷。五、MRI分析sMRI：基于FreeSurfer的recon-all脚本进行灰质处理，根据AAL模板，计算双侧ROI的皮层厚度中值。ASL：经过标准化的预处理过程（包括头动校正、ASL图像滤波、降噪、CBF图像滤波），计算AAL模板ROI脑灌注值。DTI：基于FSL与BrainSuite对DWI数据进行预处理（包括剥头皮、涡流校正、头动校正、EPI失真校正），计算JHU白质模板白质纤维束FA与MD值，其中对于MD>2×10-3或者<7×10-5 mm2/s的体素进行剔除，因为可能为脑脊液或者空气。脑梗死数量与WMH（白质高信号区域）体积：经影像科医生评估脑梗死数量，利用半自动分割方法计算WMH体积。六、认知评估认知评估涉及四个认知域：执行、记忆、语言、视空间功能。七、统计方法1、全身血管健康与脑影像的关系：构建多元回归模型研究CMC与每一个模态ROI值的关系。2、评估脑影像标记物的可重复性：研究者通过计算每个模态下每个ROI的变异系数，取其均值，得出每个模态的变异系数（（标准差/平均值）求得）。在一组年轻（30-49岁）被试组中计算其变异系数。为评估其敏感性，在没有脑梗死的亚组（300例）以及AD病理学指标阴性的亚组（162例）中再次研究CMC（心血管和代谢状况）与脑影像的关系。基于CMC与影像指标关系的效应强度、变异性、敏感性以及独立性，研究者从中选择一个最佳的影像标记物，并利用基于平方皮尔森相关系数的层次聚类分析结合高度相关的区域，减少输入特征的数量，并帮助识别脑血管健康相关的特征。最后再使用基于平方斯皮尔曼相关系数的聚类分析重复上述研究。3、验证脑血管健康影像标记物：在训练数据集与验证数据集中分别构建回归模型分析胼胝体膝部FA与认知的关系。研究者在训练数据集中，计算年龄与Aβ、年龄与胼胝体膝部FA、Aβ与胼胝体膝部FA的交互作用。年龄与Aβ、年龄与胼胝体膝部FA交互作用均不显著，Aβ与胼胝体膝部FA的交互作用显著（回归系数7.706,95%置信区间3.341-12.070,p=0.001）。但是在验证数据集中该交互作用并不显著。最后，研究利用袋状图描述Aβ与胼胝体膝部FA的关系分布。 研究结果：一、训练数据集与验证数据集人口统计学特征
二、CMC与脑影像指标的关系
CMC（心血管和代谢状况）与脑影像指标的回归系数以及95%置信区间如下图一、图二、图三。图一左侧反映CMC与皮层厚度的关系，提示血管健康状况越差，颞叶内侧皮层厚度（内嗅皮层以及海马）与颞中极皮层厚度越薄（P<0.05）；同时上顶叶皮层厚度与CMC呈正相关，但是效应低于颞叶皮层。图一右侧反映CMC与脑灌注的关系，研究发现CMC升高情况下，大部分脑区灌注降低（除了枕叶区域）。
图二：CMC与白质纤维束FA（左侧）以及MD（右侧）的关系。
上述图一及图二中显著与CMC相关的脑区可见下图三。
图三：CMC与脑影像指标显著相关的区域。
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图四：胼胝体膝部FA与Aβ分布袋状图
注：袋图（bagplot）是一种用于可视化两维或三维统计数据的稳健统计方法，类似于一维箱形图。bagplot是由Rousseuw等人在1999年引入的，它允许可视化数据集的位置、分布、偏态和离群值。
总结：
1、全身血管健康对脑健康具有重要影响。通过CMC（心血管和代谢状况）反映血管健康指标，CMC与内侧颞叶皮层变薄、广泛脑低灌注、胼胝体与穹隆白质完整性破坏密切相关。
2、针对早期脑血管相关损伤，DTI FA指标具有高敏感性。本研究建议胼胝体膝部FA可作为脑血管健康相关的影像标记物。
3、经独立样本验证，胼胝体膝部FA可预测认知功能的退化。
原文：Development of a Cerebrovascular Magnetic Resonance Imaging Biomarker for Cognitive Aging
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