Lv Han#, Wang Zhenchang, Elizabeth Tong, Leanne M Williams, Greg Zaharchuk, Michael Zeineh, Andrea N. Goldstein-Piekarski, Tali M. Ball, Liao Chengde, Max Wintermark*. Resting-State Functional MRI: Everything That Nonexperts Have Always Wanted to Know. American Journal of Neuroradiology (AJNR), 2018, 39(8), 1390-1399.
血氧水平依赖性功能磁共振（BOLD-fMRI）是近些年来比较热门的一种脑功能研究方法，它的成像基础为神经元被激活后，局部脑血流量及氧合血红蛋白增加，氧合/脱氧血红蛋白比例发生变化，导致局部磁化率变化而被磁共振（MR）检测。
BOLD-fMRI包括任务态和静息态（rs-fMRI）。rs-fMRI不需要受试者执行特定任务或接受某种刺激，更适用于神经外科疾病、精神病以及儿科患者，近年来在临床研究中应用越来越广泛。
为了更容易地理解，可以将人的脑图（Brain map）形象地比做地图（map）。看地图时，我们会关注“城市”（cities）以及连接城市的“高速路”(highways)。类似的，在分析脑活动时，也可关注脑的局部活动及不同脑区之间的功能连接。
因此，rs-fMRI数据分析方法大致分为两种类型：功能分离（functional segregation）和功能整合（functional integration）。功能分离主要关注各不同脑区自身功能，功能整合则将大脑活动集成为相互连接的网络，主要关注不同脑区之间的交互。但从大脑的本身结构出发，但看功能分离或者功能整合都是不足以完整理解大脑，必须将脑区的特异性和不同脑区的连通性整合在一个框架下进行分析，这就是图论分析。虽然图论分析也有节点和连接的不同指标，但是“图”和“网络”的表征使得的功能分离和功能整合可以被有机结合在一个框架下，能够更加系统的出发进行研究。
功能分离是根据认知功能的差异将大脑分成不同的脑区，这种思路最早来源于解剖学，尤其对脑疾病病人的解剖发现，疾病中出现的一些行为特征如失语、失动或者震颤等都在大量同质病人的脑解剖中被发现在邻近脑区。后来在任务态功能磁共振的发展中出现了大量的研究工作，对大脑中多个执行功能和认知功能进行了细致的定位工作，如视觉初级、高级皮层，听觉初级、高级皮层，躯体感觉皮层，语言功能定位的Broca区、Wernick区等等。
在静息态功能磁共振研究中，具有较好的可重复性和较为明确生理意义的指标主要有两种，分别是低频振荡振幅（ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。它们反映的是局部脑活动（“城市”），不显示不同脑区之间的功能连接（“高速路”）。尽管两种分析结果有很多相似之处，但反映的内容是不同的，两种方法相结合可得到更多的信息。
ALFF值与局部神经活动强弱相关，常用于测量0.01 - 0.1 Hz 频率范围内的BOLD信号，分数低频振幅（fractional ALFF，fALFF）也是常用分析方法，即ALFF值除以整个频段ALFF值得到（形象而言，分别反映城市中交通压力的绝对值、相对值）。
ALFF的生理意义已经获得了大量的探索，在一定程度上可以分不同的频段得到解释。一般认为：
1)频率在0.010到0.027 Hz之间可以反映皮层神经元的活动
2)频率在0.027到0.073 Hz之间可以反映基底神经节的活动
3)频率在0.073到0.198 Hz之间和0.198到0.250 Hz之间分别与生理噪声和白质信号相关
优点：基于体素的分析方法，无需先验假设，分析简单，短期/长期（长达6个月）的稳定性和可重复性好；相较于ALFF，fALFF反映灰质信号更具特异性，但重复性略低。也可将ALFF和fALFF相结合进行分析研究。
可参考(直接点击）：
ReHo描述的是某个体素与周围相邻体素时间序列的同步性（形象而言，反映城中心和周围之间交通活动的同步性）。ReHo值越高，代表局部体素与邻近体素的一致性越好，但并不一定说明局部神经活动越显著。
ReHo通常在低频范围内计算，通常在0.01 Hz到0.1 Hz之间。它可以细分为不同的频带。低频率(0.01 - 0.04 Hz)的Reho对皮层活动更敏感。在不同的频带上，ReHo测量的确切生物学意义还有待进一步探索。几项研究表明，在不同的神经条件下，ReHo变化的频率依赖性是会发生改变的。
在ReHo和ALFF的分析中，出现ALFF和ReHo重叠的区域，代表这些区域不仅在同一时间频率上活动，而且与相邻的体素同步活动。这种表现意味着这些区域不仅是活跃的，而且还涉及到一个相对较大的神经元群。因此，两个指标虽然指向不同，但在分析过程中互相配合使用，是可以获得更好的解释力的。
优点：基于体素的分析方法，同样无需先验假设，稳定性和可重复性好。
缺点：结果的生理意义有待深入分析。
200例健康志愿者ALFF和ReHo分析结果。
ALFF与ReHo的分析结果均可用于反映大脑的局部神经活动特征，异常脑区可作为ROI进行下一步的功能连接分析。
不同于功能分离，功能整合应当是实现人类认知任务的唯一途径，大脑的各个脑区并不是孤立工作的，而是互相配合、各有权重的网络。功能整合的分析着重于分析不同脑区之间的功能连接（“城市间的高速路”），目前常用的分析方法包括度功能连接度（FCD）分析，基于种子点的功能连接分析，独立成分分析（ICA）和基于图论的脑网络分析（Graph Analysis）。
FCD通过计算中某个体素与其他体素之间的BOLD时间序列的相关性，显示该体素的功能连接强度（即高速路的“枢纽”），而非具体的连接路径。还可以75mm为界，计算短距离和长距离FCD。短程FCD是通过对每个体素和其周围75 mm范围内的体素之间的时间序列进行相关分析来测量的。短程FCD可以反映该体素周围的区域Bold功能连接程度。长程FCD是全脑FCD减去短程FCD的结果，可以反映长距离功能连接程度。优点：基于体素的分析方法，分析方法简单，无需先验假设；缺点：不显示连接路径；可重复性一般。
200例健康志愿者FCD分析结果。
计算某种子点与大脑其它所有体素（voxel）或感兴趣区（ROI）之间的BOLD时间序列相关系数，以得出各脑区（“城市”）间的功能连接（“高速路”）。种子点或ROI可以是基于先验假设或其他文献结果，也可以基于ALFF、ReHo或FCD的结果。
基于种子点的分析目前已经发展成为了功能连接分析一个主要的技术手段，种子点的选取往往是这类研究的重点。在这种思路下，全脑分析也可以基于种子点实现。并且在现在希望能够研究不同脑区的有向脑网络或者网络信息因果关系的大背景下，基于种子点的分析具有能够和先验假设配合的优势，相比于其他方法在探究动态变化和因果关系的研究中具有更广阔的前景。
优点：简单易懂，结果直观；
缺点：需要先验信息定义种子点，因此会引入主观因素；结果会根据种子点的不同而发生变化，因此不可避免存在选择偏倚。
200例健康志愿者基于种子点的功能连接分析结果，以后扣带回作为种子点。显示软件：BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv/)。
可参考（直接点击）：
利用盲源分离的方法，分离出空间上相互独立、时间序列相关的功能网络，通常分离出的几种静息态脑网络包括但不限于：默认网络，听觉网络，突显网络，执行控制网络，视觉网络，感觉运动网络，背侧视觉网络（额顶注意网络）等。在当前，基于ICA的脑网络分析和动态脑网络分析是研究方法的热点之一，受到许多研究者的青睐。优点：不需要先验假设，是一种数据驱动的分析方法；可提取受试者所有可识别的网络进行分析，结果更丰富，且重复性好。缺点：结果可能存在非特异性，部分结果也可能是因为脉搏或呼吸而导致的，因此部分结果有时难以解释。且ICA只能显示脑网络，而不显示不同脑网络之间的连接。
200例健康志愿者ICA分析结果。
A，默认网络 B，听觉网络 C，内侧视觉网络 D，外侧视觉网络 E，感觉运动网络 F，楔前叶网络 G，背侧视觉网络（额顶注意网络） H，基底神经节网络 I，执行控制网络 J，视觉空间网络
可参考（直接点击，即可浏览）：
（4）图论分析
图论已被广泛用于研究复杂网络的属性，描述了大脑在局部和整体进行高效且有序的信息传递，为分析脑网络的拓扑结构提供了理论框架。分析的关键参数包括聚类系数（Clustering coefficient）、特征路径长度（Characteristic path length）、节点度（Node degree）、中心度（Centrality）、模块度（Modularity）等。可进行全脑网络分析，亦可对某个脑网络开展针对性分析。
在当下的图论分析中，图论指标的变化是很灵活的。随着研究人员对图论方法和其背后的生理意义的理解的加深，在不同的研究中已经变化出了很多指标。并且多层网络方法也是得益于图论分析发展起来的，因此，图论方法的掌握对更高阶段的数据挖掘和探索是必要的。
优点：利用现有软件可自动分析（GRETNA，http://www.nitrc.org/projects/gretna），无需先验假设，结果偏差较小；
缺点：结果不直观，需要丰富的理论基础，有时解释困难。
节点和边是图论的基础，例如根据AAL模板，大脑包含116个节点，边代表节点之间可能存在的功能连接。可参考（直接点击浏览）：
近年来，还有学者提出“chronnectome”（时间连接组学）的概念，认为大脑网络的空间特性是随时间而不断发生改变的，它与其他大脑网络的关系也随之改变。形象而言，在MR数据采集的几分钟时间里，连接“城市”间高速路上的“交通状态”（信息传递）是动态变化的。基于该理论，多位学者已经针对健康被试及不同患者开展最新研究，并得到了非常有价值的成果。Rs-fMRI分析方法越来越多，不同方法间相互优势互补。了解每种分析方法的优缺点，根据需求综合应用，才能更好地实现研究目标。祝科研成功！
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