Gut：脑成像技术在脑肠交互疾病中的角色

脑成像是一种强大的工具，可以用来探测大脑、肠道和微生物群落之间的相互作用，特别是在健康和脑-肠道相互作用紊乱中，如肠易激综合征（肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和（或）大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。罗马Ⅲ将其列为功能性肠病的一类，患者以中青年人为主，发病年龄多见于20～50岁，女性较男性多见，有家族聚集倾向，常与其他胃肠道功能紊乱性疾病如功能性消化不良并存伴发。按照大便的性状将IBS分为腹泻型、便秘型、混合型和不定型四种临床类型，我国以腹泻为主型多见。）当来自内脏的信号改变导致临床症状时，大脑会将这些内感受性信号与情感、认知和记忆相关的输入以非线性的方式整合起来，从而产生症状。

研究大脑区域和网络结构、功能和代谢特性的新成像技术的发展取得了巨大进展。图像采集的标准化和计算方法的进步使得研究成像研究的大数据集、识别网络特性并将它们与非成像数据进行集成变为可能。这些方法可以观察在肠易激综合征中产生的大脑信号，这些信号与其他经常重叠的慢性疼痛疾病(如泌尿盆腔疼痛综合征和外阴痛)中获得的信号有一些共同的特征，表明它们具有共同的机制。尽管取得了这些进展，但对临床前易感性因素和预后预测因子的识别一直进展缓慢。因此，在相关研究中，需要有总结性和理论性的文章对已有的相应研究进行高度概括但结构清晰的描述与分析。自上一次在2009年罗马基金会（注：罗马基金会是一个非营利性组织，向世界各国医生提供关于功能性胃肠病的教育信息和科学数据，帮助医生对功能性胃肠病的诊断和治疗）神经影像研究组对这一主题进行报告后，相关研究已经取得了更多新的进展，同时也表现出一些新的局限性和未来发展的新趋势。因此，来自加州大学洛杉矶分校的神经影像研究组的研究者对脑成像技术在功能性肠道障碍中脑-肠相互作用研究中的作用进行了新的论述。此文发表在著名期刊Gut上。

在本文中，作者从

<了解脑结构和功能改变及其在DBGIs(脑-肠相互作用障碍)病理生理学中的作用>、

<了解脑结构和功能改变及其在DBGIs病理生理学中的作用>、

<了解脑结构和功能改变及其在DBGIs病理生理学中的作用>、

<当前主要使用的多模态的研究手段及技术>、

<从PET配体研究以及MR波谱对脑代谢的探查更好地理解DBGIs的病理生理学>、

<对多模态脑影像数据的分析>、

<研究脑-肠相互作用的大数据方法>、

<利用神经影像学确定治疗效果的神经生物学基础及其与DBGI病理生理学和治疗的相关性>、

<药物治疗干预如何影响DBGIs的脑网络改变? >

<非药物治疗干预如何影响大脑网络的改变？>这十个方面对脑肠相互作用这一研究主题的主要研究范围、主要研究对象、主要研究观点、主要的研究手段、不同手段的特性、多模态方法如何融合汇聚、药物治疗和非药物治疗的影响以及脑网络在整个研究中所扮演的角色一一进行了详略得当的分析。在本文中，作者重点不放在各种各样证据的列举和不同研究关系的梳理，而是针对整个主题的不同结构方面进行了针对性的分析。给我们进行脑肠相互作用提供了如何将宏观问题与具体方法针对结合的良好思路。值得我们细细品味。 

研究背景：

胃畸形的功能性脑成像研究为进一步深入研究自发性和诱发性的大脑特征，以及大脑与肠道的相互作用在健康和疾病中的作用提供了可能。目前，胃肠病学脑成像研究的重点是更好地理解脑-肠相互作用障碍(DBGI)的病理生理学，也被称为功能性胃肠疾病。DBGIs被定义为在没有可检测到的器质性疾病的情况下，与运动障碍、内脏超敏性、粘膜和免疫功能改变、肠道菌群改变和中枢神经系统(CNS)处理相关的任何组合的GI症状的存在为其标志的疾病。常见的胸痛包括肠易激综合征、功能性消化不良(FD)、食管痛和功能性胃灼热。同时，相当一部分研究发现，DBGIs与其他内脏和躯体功能疼痛综合征(包括泌尿盆腔疼痛综合征(UCPPS)、外阴痛、纤维肌痛和慢性背痛)以及精神疾病，特别是焦虑和抑郁有相当多相似的地方。

目前DBGIs的诊断标准，以及疾病的严重程度、频率、持续时间和治疗效果都完全依赖于患者的主观报告，而不是客观的生物标志物。不管最初的病因是什么，这些主观症状报告的一部分是由大脑从源自胃肠道的内感受性信号、从这些信号的记忆中产生的，并受到情绪(焦虑和沮丧)、认知(注意和期望)和动机因素的调节。正如以往研究所指出的，对于所有其他慢性疼痛疾患，这种将肠道信号转化为主观症状的过程是高度非线性的。因此，对大脑结构、功能、生化和受体特性的多模态评估，通过阐明多个大脑网络对主观症状报告的贡献，有可能为这些情况下的病理生理学、治疗效果和基于生物学的患者亚群提供更多客观信息。     

事实上，许多关于大脑处理内脏感觉的研究已经发表，试图识别这些疾病的生物标记，一种脑-肠相互作用的综合模型（图一）合并报告了大脑网络(大脑连接组)和肠道相互作用系统网络(肠道连接组)的改变。

图一 脑-肠交互模型

注解：这一综合模型取代了传统的关注肠道中单个大脑区域和细胞类型的模型，它假定了大脑网络(脑连接体)和由肠道中多个细胞组成的网络(肠道连接体)之间的相互作用。肠道与大脑的沟通主要由神经、内分泌和炎症途径介导，而大脑与肠道的沟通主要依赖自主神经系统对肠道的输出。

在过去的20年里，特别是自2009年罗马基金会就这一主题提出报告以来，多模态脑成像研究极大地提高了我们对DBGIs中脑肠相互作用的理解，并确定了与其他功能性疼痛综合征和精神疾病的共性和差异。然而，最终的目标是识别普遍同意的单个综合征的生物标志物，对治疗试验的患者分层和评估治疗效果还没有完全实现。这篇文章回顾了当前关于脑成像在DBGI中的应用的文献，并为今后的研究提供建议。

 

一．了解脑结构和功能改变及其在DBGIs病理生理学中的作用

尽管长期以来人们一直认为，特定的大脑功能，如疼痛处理、情感和认知等，可以归因于大脑单个区域的孤立活动，但现在，这些过程被认为是在几个大型脑网络中运行的分布式大脑区域的动态交互作用的结果（图2）。这些网络及其特性已经通过动物的神经解剖学和神经生理学研究，以及人类不同的脑成像技术和分析得到了评估。在对人类的研究中，已经报道了以下几种类型的网络：

(A)基于诱发反应或休息时大脑内在连接的功能性大脑网络

(B)基于灰质体积和白质体积的结构网络

(C)基于白质连通性的解剖网络。

对IBS患者进行的诱发状态（即任务态研究）和静息状态研究均显示出大脑区域的功能异常，这些异常与默认网络(DMN)、情绪唤起、中枢自主控制、中枢执行控制、感觉运动处理和突显检测相关的静息状态和任务状态网络有关。这些网络中与IBS相关的改变为IB患者身上发现的几种信息处理异常提供了可能的神经生物学基础。

图2 大脑网络参与内脏疼痛的中央处理和调节机制

注解：图中显示的是文献中描述的默认网络网络(DMN)和四个与任务相关的大脑网络，这些文献中报告了IBS受试者结构和功能改变以及与临床和行为测量的相关性。所有已报道的与其临床和行为测量显著相关的网络有突显网络、感觉运动网络、情绪唤起网络、中央执行网络、中央自主神经网络（central autonomic

network）和DMN。过程描述：

(A)响应突显网络的输入，活动从决策网络转移到与任务有关的网络;

(B)根据显著性网络的输入，在DMN和中央执行网络之间进行切换;

(C)和（D）说明中枢自主神经网络和情绪唤起网络激活进行相互作用

(E)中枢自主神经网络激活，输出形式为下行痛调节和自主神经系统对胃肠道的活动的调节;

(F)内脏感觉信号由内脏上升至感觉运动网络;

(G)通过突显网络评价来自感觉运动网络的信息。

 

二．这些网络与非脑成像元数据的相关性是什么?这些相关性如何有助于深入了解DBGI（(脑-肠相互作用障碍)）的病理生理学？

为了能够对肠易激综合症和其他脑-肠疾病的临床症状的产生所涉及到的大脑结构和功能的改变进行分析并得出结论，那些与主观临床症状(包括症状严重程度、腹痛和排便习惯)和行为测量(包括焦虑、抑郁、压力、早期不良生活事件)相关的因素应该被与相关的大脑改变联系起来。尽管在大多数已发表的横断面报告中都报道了这种相关性，但效应值通常较小，而且在纵向研究中，这些已发现的相关关系中的任何一个都没有被证明存在因果关系。已有的报告中，包括了一些与下丘脑-垂体-肾上腺轴、儿茶酚-胺和5-羟色胺(5-HT)信号传递相关的基因以及与外周血单核细胞的基因表达谱相关的特定脑功能和结构变化的关联。一个例子是图3显示的5-HT3受体多态性与杏仁核激活之间的关系。初步数据表明，区域脑结构差异与肠道微生物分类的相关性，尽管与临床元数据的情况相似，但目前还无法从这些结果中得出因果关系的结论。

图3 HTR3A受体 polymorphism c. −42C>T对杏仁核对情绪和非情绪刺激的反应的影响注释：C/C基因型受试者在情绪匹配和形式匹配任务中表现出更大的杏仁核反应，表明这种基因多态性在影响不同实验室任务的情绪反应中发挥作用。

 

三．男性和女性受试者的大脑信号有何不同?这些不同对DBGI的病理生理学和治疗有何影响？

性别被越来越多地理解为一种重要的基础变量，它影响着生物医学研究的质量和推广能力。IBS相关脑结构和功能改变的性别差异可能与已知的IBS患者的患病率、症状表现、共病和治疗反应的性别差异有关。虽然IBS的神经影像学研究主要是女性特异性或混合性的，但越来越多的研究检查了与IBS相关的大脑改变的性别差异，显示了上述（即第一部分所讲的一些大脑网络，如默认网络、突显网络等）新兴大脑网络中关键区域的差异。此外，有几项研究探讨了女性性激素(与月经周期或避孕药有关)的变化在神经疼痛处理中的作用，这可能解释了一些观察到的与性别有关的差异。这些发现强调了在报告肠易激综合征的脑成像数据时考虑性别差异的重要性。报告的几个大脑网络的结构和功能的性别差异可能解释了IBS在女性和性别个体症状上的差异。此外，大脑改变的性别差异可能在男性和女性患者对药理和非药物治疗的不同反应中起作用。 

四、当前主要使用的多模态的研究手段及技术表2 脑影像的主要手段依次是：PET，ASL，EEG，MEG，磁共振波谱，sMRI，fMRI和dMRI

五．从PET配体研究以及MR波谱对脑代谢的探查更好地理解DBGIs的病理生理学

放射性配体的PET研究和磁共振波谱研究使阐明特定的神经递质系统或脑代谢物在DBGI病理生理学中的作用成为可能，但这方面的应用才刚刚开始。

放射性配体的PET研究

这一技术通过以亚药理学剂量为大脑系统注射放射性标记的配体，可量化大脑中受体/转运系统的区域可用性。限制包括配体的可用性(尽管它们可用于大多数受体系统的主要神经递质,和新的持续发展),以及需要一个专门的放射性药物的研究设施接近该位置和对被试的辐射负担。一些配体还允许定量的内源性的释放相应的神经递质。例如,使用[ ¹¹ C]-carfentany L 进行研究的结果表明，与类似的体痛刺激相反，长期的胃痛刺激不会在健康志愿者的疼痛反应脑区激发内源性阿片类物质（生物碱，能引起精神兴奋，具有镇痛作用，类似于鸦片引起的效果）的释放。

大多数研究比较了DBGI患者群体和健康对照组之间受体/转运系统的区域可用性。有一例研究，研究了神经激肽-1受体(NK-1R)在小样本IBS患者中的有效性。结果发现，与HCs相比，肠道炎症患者在NK-1R的有效性上普遍降低，特别是在基底节、海马、杏仁核和扣带回亚区。相反，在IBS（肠易激综合征）患者中，与HCs相比，只在壳核和前扣带皮层(ACC)的前中部发现了减少（图四），但未达到统计学显著性。然而，效应量却很大，这表明未达到显著性差异可能是样本容量小导致的。

图四 神经激肽-1受体(NK-1R)对IBS、IBD患者及健康对照组的影响差异注释：全脑体素水平的参数分析显示，与健康对照组相比，IBD(A)患者和IBS (B)患者的几个脑区中，神经激肽-1受体结合水平较低的区域(体素水平阈值p<0.001;集群范围阈值>20)。

 

MR波谱仪研究

这种基于磁共振成像的波谱技术可以量化脑组织中区域代谢物浓度，包括神经递质谷氨酸和氨基丁酸，以及炎性介质的肌醇。据作者所述，目前只有一项研究在DBGI中使用了这种技术。Niddam等人（Reduced hippocampal glutamate-glutamine levels in irritable bowelsyndrome: preliminary findings using magnetic resonance spectroscopy）证实，与15例匹配良好的对照组相比，15例无精神共病的IBS患者的海马谷氨酰胺-谷氨酰胺(Glx)水平降低。仅IBS患者Glx浓度与应激指标呈负相关，这被解释为下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制海马反馈的功能障碍。

 

六．对多模态脑影像数据的分析

 IBS的大脑连接体

直到最近，描述和比较DBGIs中的大脑环路还局限于功能和有效连接分析，这些连接与特定的环路和神经子系统的功能相关，包括注意力/认知控制、情绪唤起和内稳态传入大脑网络。然而，利用基于图论的网络分析，我们有可能描述IBS患者中大规模功能和结构网络的体系结构，并研究这些网络特性与临床和其他生物学变量之间的关系。

 

数据库

很明显，并不是所有的实验室都有办法产生大量的图像来保证结果的可靠性。为了解决这一问题，The Pain and Interoception Imaging Network Repository (painrepository. org)是为了加速关于大脑疼痛机制的科学发现，并通过努力协调和数据共享为疼痛患者提供更快速的益处而成立的。这将成为研究DBGIs中心机制的宝贵研究成果。总之，可供分析的神经影像学数据的数量和多样性呈指数级增长。这些发展和对大型、表型良好的数据集的迫切需要已经成为该领域进展的主要限制。神经科学中的计算工具正在产生比以往更大、更复杂的数据集。然而，确定哪些成像参数能最好地回答特定问题(生物标志物、结果预测因子、潜在机制)仍有待确定。

 

七．研究脑-肠相互作用的大数据方法

计算机存储处理能力和效率的提高，迎来了“大数据”时代。这一点在神经科学和神经成像领域表现得最为明显。神经科学和神经成像领域的数据收集和生成的规模和速度都呈指数级增长。与此同时，与从小规模的、假设驱动的科学到互补的、将机器学习技术应用到大规模数据集的数据驱动方法，以识别基本的网络和模式这样的路径却很少或没有可参考的现有的理论。

多变量数据集(包括来自大脑、微生物组、代谢组、症状和遗传学的数据)可允许对大脑、生物学和行为之间的复杂相互作用进行建模，从而为功能性胃肠疾病的疾病表型、诊断、预防和治疗提供信息。除了产生大规模数据集的优势外，该领域的专家还强烈鼓励多站点研究和开放访问存储库，以促进共享、协作的文化，从而促进该领域的最大进步。作者指出美国脑计划、欧洲脑计划以及目前一些大型的脑项目（如NIH的人类脑连接组计划等）都在朝着这个方向发展。而在脑肠相互作用的研究领域，还缺乏这样大型的项目。

 

多模态、大规模神经影像资料的分析

需要大数据方法来分析高维神经影像数据集（图五）。这些所谓的数据驱动方法将监督和非监督机器学习技术(也称为多元模式分析和映射方法)应用于大数据集，在不参考理论的情况下发现数据中的模式。大数据分析为研究疾病机制提供了深刻的见解，这些疾病机制推动基因组和代谢科学成为医疗保健领域前所未有的进步的焦点，并在美国国内产生了可衡量的积极影响。大数据科学为患者诊断和护理带来了前沿技术进步，包括深入了解阿尔茨海默病和帕金森病的遗传和免疫基础。

图五 从多模态脑图像采集到脑元分析集成的工作流程示意图

注释：获取结构（sMRI）、解剖(DTI)、功能(静息状态振荡)和代谢(MR波谱，未显示)之后，进行图像处理和分割成多个感兴趣的区域(ROIs)。这些分割的数据经过多重组学整合，不同的图像模式和临床，行为和非大脑元数据使用机器学习方法。这种数据驱动的分析方法有望揭示大脑和肠道相互作用的独特模式。

八．利用神经影像学确定治疗效果的神经生物学基础及其与DBGI病理生理学和治疗的相关性大脑的结构和功能特征可以作为治疗预测和结果的生物标志物吗?

将基于神经成像的脑结构和功能测量作为治疗选择和结果的预测因子(调节因子)有相当大的潜力。此外，脑成像测量还可以用来估计慢性疼痛或疾病的发展轨迹，也就是说，根据大脑功能和结构网络来识别哪些人可能容易患上某些疾病。在DBGI领域之外，有几项研究已经确定，从急性到慢性背痛的患者在基线时，他们的奖赏和皮质边缘脑网络(功能和结构上已确定)存在差异，这些差异对预测慢性疼痛的发展具有高度敏感和特异性。迄今为止，这些研究的一个主要问题是它们还未能识别因果关系。与脑肠相关的疾病在其发展轨迹的开始阶段(通常在儿童时期)更为复杂，因此需要纵向研究、大数据计划和联盟，以及监督和非监督的分类方法来生成类似的信息。

因此，目前的研究正在采取一种不同的方法，试图确定与疼痛无关的特征是否存在于横断面研究中，这些横断面研究与HCs（健康对照）相比的不同的大脑活动或结构相关。例如，识别由神经质引起的潜在的预先存在的弱点，一种稳定的人格特征，其特征是消极的情感倾向，显示了脑白质连接强度和IBS中的神经质之间的相关性。此外，IBS患者倾向于预测最坏结果的高可能性，表现出背外侧前额叶皮层(PFC)厚度减少和下丘脑灰质增加。

许多研究研究都表明，神经成像可能通过识别更适合一种治疗而非另一种治疗的神经网络来帮助治疗选择。这一原则也适用于非药物治疗干预，并确定哪些患者将从基于认知行为治疗(CBT)的方法中受益最大，而不是针灸、催眠或正念减压。 

九．药物治疗干预如何影响DBGIs的脑网络改变?

与许多具有明确的外周疾病机制(如神经性疼痛和炎症性疼痛)的慢性疼痛障碍相比，治疗干预如何影响DBGI患者的大脑系统的问题仍然更具挑战性，因为缺乏对每种情况的大脑或其他生物标志物的共识。对药物制剂如何影响大脑系统、涉及感觉、情感、认知和调节网络的疾病的多面性和复杂性以及与可能成为药物制剂目标的潜在生物学过程无关的复杂的社会心理问题的理解仍旧相对较差。作者在接下来从两个方面讨论了这一问题：(1)脑药理作用的测量和(2)药物对脑网络的可能机制。 

网络模块化和功能专门化及灰质变化

正如前面详细讨论的，大脑网络提供了定义行为的神经系统的综合度量，并由模块组成。考虑到任何特定大脑区域与多个局部和远处大脑区域的解剖学连接，这种复杂性是错综复杂的。这些过程将为药理措施提供靶点。许多过程，包括性别、共病、年龄、疾病持续时间、疼痛强度或治疗耐药性，都需要在潜在药理靶点的背景下进行定义，因为大脑连接体在这个过程中会发生变化。理想情况下，任何药理学制剂应具有以下特点：

(1)将功能连接调整为正常状态

(2)诱导脑形态(包括白质连接)或灰质体积的可塑性变化。而我们可以通过功能性核磁共振成像方法来评估药物对大脑系统的影响。 

药理作用改变DBGIs中的功能连接

目前DBGIs常用药物的主要脑作用靶点包括：血清素能、去甲肾上腺素能和组胺能机制。这些在哺乳动物的大脑中都有明确的定义，但是改变这些部分时是如何影响DBGIs中的大脑模块或更多样的大脑回路还不清楚。以前的脑成像研究已经证明了几种IBS治疗候选化合物的作用(CRF-R1受体、5-HT3受体和以及不再用于IBS药物开发的神经激肽1 (NK1)受体60的拮抗剂)，图6显示了CRF-R1受体拮抗剂对IBS和HC受试者下丘脑活动和情绪唤起网络内功能连接的影响。

一个大脑区域的特定神经递质水平可以通过RSN（静息态脑功能网络）分析来预测其他大脑区域的反应，或者通过对特定系统(如多巴胺)的药理学操作来评估对大脑RSNs的影响。

图六 CRF-R1拮抗剂对杏仁核反应和情绪唤起回路的影响

注释：(A).误差线图显示安慰剂(PLA)与试验疼痛威胁期间IBS和健康对照组(HCs)患者左蓝斑复合体中CRF-R1拮抗剂GW876008 20 mg或200 mg剂量的beta对比的标准平均误差。结果显示，CRF-R1拮抗剂对由威胁诱导的杏仁核反应的剂量依赖性降低。

(B).安慰剂与高剂量的CRF-R1拮抗剂(200 mg GW876008)对健康对照组和IBS受试者进行疼痛威胁时的情绪唤起回路的有效连通性分析的连通系数。显著不同的参数估计值用绿色箭头表示，而不显著不同的参数估计值用黑色表示。aINS,前岛叶;aMCC，前中扣带皮层;AMYG,杏仁核;HPC,海马状突起;HT,下丘脑;LCC，蓝斑复合体;OFC，眶内侧前额叶皮层;sgACC，亚属前扣带皮层。

 

药物制剂对DBGIs结构变化的影响

灰质体积的结构变化被认为反映了树突的复杂程度。药物疗法改变形态的概念并不新鲜，它为理解有效的治疗方法提供了一个强有力的可测量的方法。树突状的可塑性可能非常快地引起重塑，从而产生新的连接。如果有效，如何保持这些变化现在仍然是很好的定义。然而，树突状复杂性的变化可能为耐药性或疾病康复提供了新思路。

总之，药理学方法可能有助于大脑系统的改变，无论其作用是中心的还是外围的。这些变化可能反映了依赖于药物受体相互作用的过程，但也可能对树突状可塑性产生剧烈影响，或具有更强的疾病调节作用。有效的药物疗法有可能改变大脑。脑药物成像可能有助于解剖系统的目标，以概括改变的脑形态和连接，以确定新的药理学治疗策略的发展。 

十．非药物治疗干预如何影响大脑网络的改变？

当神经成像能够揭示对一种现象的洞察和理解时，它是最强大的，因为，在以往我们对很多现象的观察要么是一个谜，要么是由于反应测量的主观性而不被相信。在通过识别神经生理学基础来证实非药物治疗干预的有效性方面，神经影像学一直是强有力的工具。一项早期研究表明，IBS中的CBT（行为治疗）与情绪相关的大脑区域(海马旁回和右侧ACC下半部分、gic相关症状和焦虑)的活动减少有关。最近的一项研究显示，与假手术组相比，使用艾灸诱导的IBS腹泻镇痛术可以改善IBS患者的症状和生活质量，降低直肠扩张的感觉，降低PFC和ACC对直肠扩张的激活。最近的一项研究表明，在催眠状态下，痛觉调节的大脑机制包括皮层和皮层下区域，包括前扣带皮层和前额皮质、基底神经节和丘脑。已有研究表明，催眠状态通过影响参与这些特定过程的大脑皮层和皮层下区域的活动来调节疼痛感知和耐受性，而ACC在调节催眠状态下的疼痛回路活动中起着中心作用。多数研究还表明，在受催眠调节的疼痛状态下，前额叶、岛叶和躯体感觉皮质的神经功能不断被改变。从这些综述中，作者得出结论，来自神经影像学研究的发现支持催眠的临床应用。

综上所述，虽然还没有就一套统一的机制来支持非药物干预如何产生其效果，而且也不针对DBGIs（即各领域都有这种问题），但有证据表明，此类干预具有特定的神经生理效应，可以使用神经成像工具检测到。未来采用多变量模式分析的分类方法将有助于确定是否存在共同的潜在调节机制，或者每种治疗是否与特定的大脑机制有关。 

十一.当前研究的缺点及未来展望

心理因素与特异性

一般的共识是，DBGIs是与GI（肠道消化系统症状）症状相关的异质障碍群，并且很大一部分患者的特征是心理和行为改变，如精神共病、与症状相关的认知功能障碍和症状相关的焦虑。这些认知和情感因素在预期和内脏刺激的实际传递过程中调节中央处理过程，并导致大脑结构和功能连接的改变，以及相关的自主神经系统流出的信息到肠道的改变。目前，许多关于症状感知的情绪和认知调节的研究已经在HCs中开展，需要更多的研究来确定慢性内脏疼痛患者中枢疼痛处理的心理调节是否改变以及如何改变。同时，涉及心理压力或压力介质管理、安慰剂/反安慰剂干预或调节研究的创新范式正在出现，并等待在患者研究中应用。

为了确定大脑的改变是否只针对慢性内脏疼痛而非相关的焦虑或抑郁，未来的研究应该包括精心挑选的患者对照组，如慢性躯体疼痛患者或诊断为焦虑或抑郁的患者。最后，虽然GI领域的脑成像研究已经成功地开始揭示心理特征和状态因素是如何影响大脑结构和功能的，但未来的工作需要解决特征因素(如抑郁或焦虑)是如何影响大脑结构和功能的。 

增加对内脏刺激感知的观察(内脏超敏反应)尽管内脏超敏性(对内脏刺激的感知或反应的增加)在功能性胃肠疾病(尤其是肠易激综合征)的病理生理学中起着重要作用，但针对内脏超敏性的脑成像研究仍然很少。与其他慢性疼痛一样，有强有力的证据表明内脏超敏反应是IBS和FD（功能性消化不良）处理改变的结果。然而，对内脏刺激反应的神经激活改变也被报道在正常敏感性IBS中，并且随着时间的推移，知觉评级和中枢兴奋似乎都成为习惯。未来的脑成像工作需要阐明，在DBGIs的病理生理学中，哪些外围和/或中心过程可能是内脏超敏反应的基础。 

综合中央处理和外围处理措施

该领域最大的挑战之一将是进行创新和高度跨学科的研究，以解决周边变化之间的相互作用，包括肠道微生物及其代谢物、通透性或胃肠道运输和大脑层面的变化。例如，在健康的受试者中，通过定期摄入益生菌混合物来扰乱肠道菌群，结果显示会改变大脑对情绪识别任务的反应。初步结果显示肠道微生物类群与HCs和IBS(肠易激综合征)受试者的大脑结构和功能相关。包括磁共振波谱在内的多模态脑成像方法具有外围测量功能，有望实现这一目标，相关领域也出现了一些创新的方法。与此同时，大脑结构和功能成像技术的结合揭示了特定大脑措施对治疗的敏感性。 

了解不同类型慢性疼痛的异同

不同的情况下与不同的痛觉输入源的临床疼痛的大脑处理有许多相似之处。这并不奇怪，因为对疼痛的感知，无论是急性疼痛还是慢性疼痛，都在很大程度上受到超脊椎过程的影响和塑造，比如情绪、认知和记忆。影像学研究已经开始梳理出椎上调节影响对个体主观体验的贡献。根据病人的情绪和认知状态，特定的调节区域可能会相对独立于疼痛类型而在不同程度上参与。然而，疼痛特征影响疼痛的处理方式。例如，无法控制和不可预测的疼痛与可控和可预测的疼痛处理方式不同。这些疼痛特征在不同的临床条件下有系统地变化：例如，发作性偏头痛患者经常经历不可避免的和不可预测的疼痛发作，而骨关节炎患者仅在运动时经历疼痛就能够避免疼痛，因此处于控制之中。因此，未来的研究可以探讨在不同的临床疼痛条件下，疼痛特征是如何形成椎管上疼痛处理的。

目前，对可控疼痛和不可控疼痛的脑处理差异的认识，多来自于HCs的实验研究和患者的研究。此外，病人的特征(焦虑程度、抑郁程度和控制感)和疼痛特征之间的相互作用也是未知的。我们很容易推测，与焦虑水平较低的人相比，在面对无法预测的压力源时，焦虑前期水平较高的人更容易受到影响。未来的工作可以针对不同的临床疼痛情况来解决这个问题，因为它可能会影响到疼痛的可控性应该在多大程度上得到治疗，并与其他(生活)目标相权衡。除了疼痛特征外，传入信息的类型还会影响大脑处理疼痛的方式，以及机体如何处理这些信息。 

临床前脑成像研究

在临床前研究中使用脑成像模式方面取得了重大的技术进展。这些研究的有用之处在于它们能够识别细胞和分子机制，这些机制是人类研究报告中更具描述性的发现的基础。例如，此类临床前研究将需要确定在人类研究中观察到的神经可塑性脑变化的机制，并确定某些肠道微生物代谢产物调节脑结构和功能的机制。在啮齿动物中进行疾病相关研究的一个主要限制是，小鼠和人类大脑之间的同源性差，而且缺乏对IBS和其他DBGIs具有很大有效性的啮齿动物模型。 

总结：

自2009年罗马基金会神经成像工作组的上一份报告以来，在慢性内脏疼痛发展和维持的神经机制改变的特征方面的研究已经取得了相当大的进展。这些进展是由若干因素推动的，包括通过国家资助机构使新型成像模式的发展、新型分析技术的发展和对大量同质患者群体的研究成为可能。互补的和多模态的脑成像技术，如静息状态成像、动脉自旋标记、脑形态测量、波谱学和DTI成像的日益广泛应用，以及诸如连通性分析和机器学习方法等分析技术的发展，再加上来自多个中心的同质人群的标准化研究中获得的大数据集的使用，大有希望有助于充分理解中枢神经系统的变化和DBGIs(脑-肠相互作用障碍)中更好的治疗结果。

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