Science advances：正念疗法矫正阿片类药物使用者的享乐失调

成瘾神经模型认为，反复使用药物会增加对药物相关线索的反应性，并钝化对中性奖赏的反应性，从而促使成瘾行为进入享乐失调的循环里。本研究评估了正念提升疗法（MORE，Mindfulness-Oriented Recovery Enhancement），这一针对成瘾的认知干预疗法，是否可以将被试的奖赏反应从基于药物的评估重新拉回到中性奖赏水平上。让处方阿片使用者在8周的MORE治疗前、后以及控制组被试观看阿片和中性奖励线索，同时记录与目标相关的EEG数据。MORE与阿片类线索反应性减少和对阿片及中性奖赏线索-反应性的调节能力增强有关。对中性奖赏线索的积极情绪的增加与药物渴望的降低与MORE疗法对阿片滥用的调节效用有关。这一系列实验提供了最新的神经生理学证据，表明综合行为治疗可以纠正慢性阿片类药物使用者的享乐失调。 

方法

被试

被试共135人。筛选标准：在过去的90天中，慢性非癌症疼痛的天数多于不疼痛的天数，并且每天或几乎每天服用阿片类镇痛药物。人口学和临床特征见表1，被试使用阿片类药物的平均持续时间为10.13 ± 7.17年，COMM（Current Opioid Misuse Measure）的基线平均分为11.64 ± 7.68年，超过了临床阿片滥用的临界值9，因此，该样本为滥用阿片类药物人群样本。排除曾参与过基于正念的干预，或者被Mini-International Neuropsychiatric Interview 6.0确诊为具有积极自杀或精神疾患的个体。

实验1研究了民用慢性处方阿片使用者的脑电数据(N = 40)。实验2和实验3对长期服用处方阿片类药物的美国退伍军人的EEG数据进行了研究(N = 31)。在本研究中，由于硬件问题或慢性疼痛无法继续评估，一些被试在治疗前或治疗后数据丢失；因此，实验2中N = 24，实验3中N = 29。实验4通过线索-反应性任务收集被试对不同线索的情绪和渴望度评分(N = 64)。表1 使用慢性阿片类药物被试的人口学和临床特征(N = 135)

        
实验设计：

四个实验均采用随机对照的前后测设计。在治疗前后的评估中，被试完成一项线索-反应性任务。记录实验1~3任务期间的EEG。实验4中，收集被试报告的情绪和渴望值评分。在实验4中，进一步测量被试治疗前和治疗后三个月的阿片滥用风险度（COMM）。四个实验中，被试在接受治疗前，都会被随机分配到一个8周的MORE组或SG（support group）控制组中。 

研究干预：

被试被随机分配到八周的MORE组或SG控制组。MORE包括：正念训练，以培养自我意识、认知控制和自我超越；重评训练，以促进情绪调节；以及回顾愉快事件和情绪的训练，以促进中性奖赏加工和积极情绪。依据MORE的治疗手册，其主旨在于应用正念、重评和回顾技能，以减少对类阿片类药物的上瘾倾向(包括阿片类线索-反应性)，并促进对中性奖赏的反应。正念技能涉及有意呼吸和身体审视技术。告知被试要有意观察自己是否处在阿片类药物使用的情境中，并将注意力转移到对呼吸的觉知上，以此作为强制打断阿片类药物使用的一种手段。当在此过程中产生对阿片类药物的欲望时，被试要使用正念的方式将其解构为认知、情感和感觉等成分，同时从心理距离上对这些心理现象进行元认知监控。接下来，要求被试在考虑到放纵欲望和保持禁欲所产生的不同结果后重新评估欲望的含义。最后，要求被试使用正念，将注意力从药物线索和对药物的渴望中转移到中性奖赏、有益的对象和事件的愉悦特征上。并以此作为一种手段，通过对愉快的生活经历作出反应而产生积极的情绪和感觉。要求被试在决定是否服用下一次阿片类药物时，进行3分钟的有意呼吸。整个MORE训练时长2小时，由专业人员指导。

SG控制组则进行8次，每周2小时的SG训练，再专业人员指导下，进行与慢性疼痛和阿片类药物的使用/滥用相关的情绪表达和讨论。这种以来访者为中心的SG模式是基于矩阵模型治疗手册，并作为一个控制条件对MORE第2阶段的RCT（随机对照试次）进行验证。要求SG组被试每天写15分钟的关于慢性疼痛相关主题的日志。告知接受SG组的被试被在研究过程中不要进行正念训练。 

阿片类线索-反应性的评估：

实验1和2中，在记录EEG的同时向被试呈现阿片和中性线索。在每个试次中

①   500 ms十字注视点；

②   250-500ms空屏；

③   6000 ms的图像和指令；

在实验1中，两个阿片线索block和一个中性线索block各由40个试次组成，两个阿片block之间呈现中性线索block，以最大限度地提高被试对线索反应性的敏感性。在正式分析实验1中MORE是否能够影响阿片线索反应的基本假设之前，我们首先测试了MORE对LPP（晚期正电位，late positive potential）的影响在被动观看block和调节block上是否不同。正念组在LPP上对中性和两种阿片线索条件的反应存在显著差异，但被动观看和调节策略之间无显着性差异。因此，在实验1的分析中囊括了所有阿片试次以聚焦于：组别(MORE与SG)×时间(治疗前与治疗后)×刺激(中性与阿片)之间的交互作用。实验2中，48个阿片类试次随机呈现，以最大限度提高在下调(调节 < 观看)情况下，被试对阿片线索的神经生理学反应的敏感性。

在观看试次中，要求被试简单地注意阿片类药物和药瓶的图片或中性图片(例如，家用物体)，这些图片的基本视觉特性与阿片类线索相匹配。在基线时，阿片类图片的兴奋程度明显高于中性图片，证明实验范式中使用刺激的有效性。在调节试次中，要求被试观察图片的同时保持对他们的思维、情绪和身体感觉的非反应性、非判断性的意识——即使用正念策略——来调节他们对阿片图片的反应。在记录EEG之前，被试先对这一调节策略进行练习，直到被试能够准确地描述其调节的执行情况，才能进行EEG采集。 

中性奖赏-反应性的评估：

在实验3和实验4中，向被试呈现具有中性奖赏的图片，流程同上。在实验3中，32个中性奖赏试次随机呈现，以最大限度地检测有意识的上调节中性奖赏线索的神经生理学影响。实验4中，两个中性奖赏block(调节与被动观看)，每一个由40个试次组成。在观看试次中，要求被试简单地注意中性奖赏的图像(例如，美景和运动胜利)。在调节试次中，要求被试想象发生在图像中的积极事件，并关注图片中令人愉快的方面，以及他们自己对图像的积极情绪反应。同样，要求被试在EEG记录之前练习这一调节策略。

实验4中，在基线及每个block之后，要求被试对他们当前的积极情绪状态从1(一点都不积极)到4(非常积极)，以及他们目前对阿片的渴望从1(没有渴望)到4(极度渴望)进行评价。在分析前对被试报告的情绪和渴望评分进行转换。反应性评分是将任务block后的情绪和渴望评分减去基线评分来计算的。这些反应性评分将纳入RM-ANOVA模型进行分析。 

EEG记录：

使用具有Ag/AgCl电极的32通道的电极帽(ActicapGmbH，Herrsching，Germany)记录EEG。此外，使用AcactChamp传感器记录垂直眼电（EOG）。使用Actilchamp放大器和BrainVision软件采集数据。采样率500Hz，分辨率0.489mV，硬件放大140Hz。

 EEG预处理：

取Cz和Pz中线电极数据的平均值计算中央顶叶LPP。采用TP11和TP9进行重参考。高通滤波：0.1 Hz，低通滤波：40 Hz，凹陷滤波60 Hz。采用ICA半自动去除眼电。对刺激出现前和后200ms内受肌肉，眼动和非神经性影响的试次进行标记并剔除。手动检查中，实验1、2、3中分别有9%、19%、24%的试次因伪迹而被剔除。

对每个条件的ERP进行总平均，以刺激前150ms为基线。结合本研究中波形，并遵循前人研究定义LPP（晚期正电位，late positive potential）时间窗口。在实验1中，LPP时间窗口为400到800ms，通过LPP的峰值表明反应过程中的情感线索的调节。在实验2中，LPP时间窗口为400到1000ms，通过正念来反映注意力调节的效果；注意力调节策略的时间在700~900ms之间。在实验3中，LPP时间窗口为400到1500ms，反映评估性情绪调节的效果；评估性情绪调节策略被认为可以持续到1500毫秒。

 统计分析：

用RM-ANOVA检验正念对LPP反应和被试主观反应的影响。首先测试在治疗前LPP反应是否存在组间的差异。经检验，实验1，2和3中均无显著性差异。

在实验1中，我们评估了组别(MORE与SG)、时间(治疗前与治疗后)和刺激类型(阿片与中性)对LPP反应的交互作用。在实验2和实验3中，我们评估了组别(MORE与SG)、时间(治疗前与治疗后)和条件(被动观看与调节)对LPP反应的交互作用。事后检验采用Bonferroni矫正。LPP反应的RM-ANOVA模型包括治疗后阿片剂量(平均每日吗啡当量)，以控制阿片暴露对大脑皮层反应的药理作用。在单独的一系列敏感性分析中，当控制了疼痛程度后，实验1至3中，MORE对LPP反应的影响仍具有统计学意义。

通过从LPP对中性奖赏线索的调节反应(调节评分 − 观看评分)中减去LPP对阿片线索的调节反应，计算出对中性奖赏和药物奖赏之间的相对反应性，并评估组别×时间在该相对反应性上的交互作用。结果发现了组别×时间交互作用显著。

实验4中，我们评估了组别(MORE与SG)，时间(治疗前与后处理)和条件(被动观看与调节)在积极情绪和渴望反应评分(任务block评分 − 基线评分)的交互作用。最后，进行路径分析(path analysis)，以评估对中性奖赏主观反应的前后变化，该变化可作为治疗效果的中介(MORE相对于SG)，即从治疗前到3个月追踪期间，阿片类药物滥用(由COMM测得)的变化。 

结果

治疗前的阿片线索反应性

治疗前，阿片线索诱发的中央顶部LPP显著大于中性线索(T39=4.28，P<0.001)，表明阿片线索反应性是存在于该阿片滥用样本中的。然而，治疗前LPP在组间没有显著性差异，表明基线处的随机化分组是成功的。 

对阿片线索的神经生理反应的治疗效应

实验1评估了治疗对阿片类线索反应性与对中性线索反应对LPP的影响(图1)。重复测量方差分析(RM-ANOVA)表明，组别×时间×刺激类型的交互作用显著。相对于SG组，MORE组从治疗前到治疗后对阿片线索(相对中性线索)的LPP反应显著降低（P = 0.033）。组内比较表明，SG组被试治疗后对阿片线索的反应性仍显著高于中性线索，而MORE组治疗后LPP在阿片和中性线索条件下的反应性无显著差异。

图1 实验1：阿片线索反应性中治疗对中央顶叶LPP的影响

 

对阿片线索的神经生理反应的下调的治疗效果

实验2评估了治疗在抑制LPP对阿片线索反应性上的影响(图2)。组别×时间×条件交互作用表明，相对于SG，MORE（正念提升疗法）组对阿片线索的LPP反应(调节<被动观看)有显著的影响。与对照组相比，MORE治疗组的被试从治疗前到治疗后的调节(调节<被动观看)过程中对阿片线索反应性显著降低（P = 0.014）。

图2 阿片线索的下调中治疗对中央顶叶LPP的影响

 

对中性奖赏的神经生理反应的上调的治疗效果

实验3评估了治疗在提高LPP对中性奖赏反应性上的影响(图3)。组别×时间×条件交互作用表明，相对于SG，MORE对中性线索的LPP反应(调节>被动观看)有显著的影响。与对照组相比，MORE治疗组的被试从治疗前到治疗后的调节(调节>被动观看)过程中对中性线索的反应性显著增强（P = 0.038）。

图3 中性奖赏的上调中治疗对中央顶叶LPP的影响

 

对药物和中性奖赏的相对反应性的调节效应

为了研究调节对药物和中性奖赏的相对反应性的影响，我们从LPP对中性奖赏线索的调节反应(调节评分 − 观看评分)中减去LPP对阿片类线索的调节反应，以得到相对反应性。与对照组SG相比，治疗组MORE在治疗前到治疗后对中性奖赏的反应性相对于药物奖赏均有显著提高（P = 0.038）。 

治疗对中性奖赏的情感和渴望反应的调节作用

实验4评估了慢性疼痛的阿片使用者在MORE第二阶段的RCT（随机对照试次）中对中性奖赏线索的情绪评分。RM-ANOVA揭示，相对于SG，接受MORE的被试从治疗前到治疗后对中性奖赏线索表现出更积极的情感反应（P = 0.017）（图4A）。但是这种对中性奖赏正性情感的增加，在调节和被动观看试次间差异不显著。

图4B呈现了治疗对中性奖赏线索的阿片渴望等级的影响。组别×时间×条件交互作用表明，与SG组相比，MORE组在治疗前至治疗后对中性奖赏上调期间，被试的渴望等级显著降低（P = 0.001）。但MORE对渴望等级的降低作用仅在调节试次中显著。渴望反应的减少与从治疗前到治疗后对中性奖赏线索的积极情感反应的增加有关（r = −0.41, P = 0.001）(图4C)。

图4 治疗对积极情感、渴望等级以及中性奖赏线索反应性任务中调节条件的影响

 

对中性奖赏反应性的增加调节着MORE对阿片类药物滥用减少的效应

此外，在实验4中，路径分析表明，治疗前至治疗后中性奖赏反应性的增加对阿片滥用评分的降低起到了中介作用(图5)。该模型解释了当前阿片滥用分数变化的30%变异(通过COMM测量)。这些发现结合上述对中性奖赏线索的上调而减少对药物的渴望效应，为重构奖赏假说提供了直接支持。

图5 径分析表明，中性奖赏反应性的增加对阿片滥用评分的降低起到了中介作用

 

正念练习与重构奖赏

为探究更高强度的正念练习是否与神经生理和主观奖赏加工有着更大的重构关系，我们研究了正念练习的持续时间与接受MORE治疗后与奖赏相关的加工转变之间的相关。正念练习的总分钟数与阿片线索的LPP反应性减少有关（r = −0.73，实验1），有意呼吸练习的分钟数与中性奖赏的调节能力的增加有关(r = 0.63，实验2和3)，而回顾练习的分钟数则与上调对奖赏线索的反应而降低渴望值有关(r = −0.49，实验4)。

 一句话总结

通过调节对药物相关的线索及中性线索的奖赏反应，可以纠正慢性阿片类药物使用者的享乐失调。 

原文：

Garland, E. L., Atchley, R. M., Hanley, A. W., Zubieta, J.K., & Froeliger, B. (2019). Mindfulness-Oriented Recovery Enhancementremediates hedonic dysregulation in opioid users: Neural and affective evidenceof target engagement. Science advances, 5(10), eaax1569.

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